钟碧慧

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降脂药物在NAFLD患者中的合理应用

钟碧慧

非酒精性脂肪性肝病；降脂药物；治疗

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）现已成为全球第一大肝病，而脂肪代谢异常是其发病机制中最关键的一环[1]。NAFLD伴有的脂代谢紊乱不仅表现在肝脏脂质过载沉积引起的代谢应激损伤，而且常并发血脂水平异常，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症和混合型高脂血症等，后者是导致NAFLD患者最终死于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、缺血性卒中以及外周动脉疾病）最重要的危险因素。控制血脂水平对于防治NAFLD相关的代谢综合征及其相关终末期器官病变，改善患者远期预后尤为重要。随着大量新研究成果的发表，针对血脂异常的治疗发生了重大观念上的改变。最近，欧美和我国均相继更新了血脂异常管理的权威指南，如2013年美国血脂控制指南、2014年美国脂质协会发布的血脂管理指南、2014年中国胆固醇教育计划等。另一方面，应用最广泛的降脂药物如他汀类和贝特类均存在不同程度的肝损伤风险和其他不良反应，特别是NAFLD人群肝脏本身存在脂肪变及炎症多重打击，加上目前尚缺乏治疗NAFLD的特效药物，单纯依靠减肥、保肝抗炎药物、改善胰岛素抵抗药物治疗NAFLD的效果并不理想[1]。因此，如何结合最新的研究成果，采取正确的降脂治疗方法，在有效改善NAFLD患者长期预后的同时不加重肝脏损伤，是当前临床治疗NAFLD的重点和难点。

1 NAFLD患者降脂治疗的重要性

肝脏是机体糖脂代谢的中枢器官，胰岛素抵抗与糖脂代谢异常密切相关。肥胖导致的血脂肪酸升高是NAFLD发生的重要危险因子。分析NAFLD患者肝脏的脂肪来源显示，超过50%肝脏脂肪来自于血循环中的游离脂肪酸，26%是肝脏的合成，仅15%来源于饮食[2]。国内外报道NAFLD患者血甘油三酯、胆固醇、低高密度脂蛋白水平均明显高于健康人，高脂血症患病率达27%～92%，明显高于一般人群[4]。我们自2010年1月至2010年12月在我院黄埔院区体检3433例人群，发现NAFLD检出率达到26%，其中高甘油三脂血症、高胆固醇血症和混合型高脂血症患病率分别为31.4%、12.3%和20.9%，显著高于非NAFLD人群[3]。高脂血症不仅在NAFLD患者中普遍存在，而且与其远期死因密切相关。研究表明与血脂异常密切相关的动脉粥样硬化性心脑血管疾病是NAFLD患者的主要死因。多个国外长期随访研究报道表明，在NAFLD患者死因构成中，心脑血管疾病位居第一（15.5%～46%），高于肝外恶性肿瘤（8.1%～36.4%）或肝相关疾病（2.8%～36.5%）。我们回顾性收集2009年1月至2011年12月在我院住院期间死亡的全部患者中影像学诊断为NAFLD且不合并其他肝脏疾病患者的临床资料和死因诊断[4]，以总结NAFLD人群的主要死因和临床特点。共调查1172例住院的死亡患者，其中694例有完整的肝脏影像学检查资料，结果发现NAFLD患者102例（14.6%），死因居首位的是心脑血管疾病，所占比例为39.6%，其次为肝外恶性肿瘤（32.7%），再次分别为感染（6.9%）和肝相关性疾病（4.0%）。NAFLD组死于心脑血管疾病的比例（39.6%）显著高于非NAFLD组（13.8%，P=0.027）。死于心脑血管的NAFLD患者与死于其他疾病的NAFLD患者相比，甘油三酯【（2.44±0.82 ）mmol/L 对（2.05±0.76）mmol/L，P=0.015】、总胆固醇【（6.43±0.63）mmol / L 对（6.02±0.87）mmol/L，P=0.011）和低密度脂蛋白水平【（3.79± 0.43）mmol/L对（3.62±0.35）mmol/L，P=0.031）明显升高。这些证据进一步说明与NAFLD相关的心脑血管疾病对预后的影响远超肝脏疾病本身。死于心脑血管疾病的NAFLD患者血脂异常更明显，提示控制血脂水平对改善NAFLD患者的预后具有重要的意义。此外，NAFLD的危害并不仅限于肝脏，其作为“危险因素”对血脂紊乱的促进作用不容低估。NAFLD的发生及其严重程度有助于心血管疾病的危险分层[5～8]，对缺血性心脏病具有筛选和预测作用。因此，在临床实践中，对于NAFLD患者，特别是青中年非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis, NASH）患者，不仅需要针对肝脏的炎症早期治疗，防止肝纤维化和肝硬化，而且还需要加强对血脂紊乱和相关并发症进行动态监测，及早进行干预。

2 降脂治疗指南的共识与争议

近5年来，随着更多降脂治疗大型临床研究结果的公布，血脂干预策略获得了更多的高质量证据，并且不断被细化。欧洲心脏病学会和心脏协会（ESC/EAC），美国心脏病学会和心脏协会（ACC/AHA）、美国国家脂质协会（NLA）和国际动脉粥样硬化协会均相继推出各自的血脂管理指南。尽管所有这些新指南都一再肯定了降脂治疗的获益和地位，但是具体实践的建议却众说纷纭。2011年欧洲ESC/EAC指南在以往指南的基础上新增适合欧洲人种的心血管疾病风险评分，据此进一步扩大了对心血管风险的极高危人群的定义，纳入了更多存在心血管危险因素而尚未发生过心血管疾病的人群为干预对象，并把LDL-C治疗的目标值设定为更严格的1.8 mmol/L以下或降幅超过50%。2013年ACC/AHA 指南做出更大的变更，更强调风险预测模型对于启动降脂治疗的价值，完全废除LDL-C和非高密度脂蛋白（non-HDL-C）目标值，仅把降脂的幅度作为治疗目标，并且强调高强度的他汀类治疗肯定获益。2014年NLA指南则不推荐任何既有的风险预测评分，推荐将non-HDL-C作为主要降脂目标。因此，国际上对于高脂血症的评估和处理仍未达成一致共识，最大的争议在于是否应该设置降脂的目标值，他汀类的治疗强度该如何选择。如何理解不同指南间的观点碰撞，并结合中国NAFLD患者自身特点，将这些最新成果优化应用于我国NAFLD诊治中血脂异常管理，最终制定出个体化的血脂控制最佳方案，仍然是我国NAFLD患者长期管理的挑战。

3 降脂治疗的目标值

根据临床流行病学的结果和既往指南的实践经验，设定血脂控制的目标值有助于临床医师合理地选用降脂药的种类和剂量，确保在有效治疗的同时尽量减少药物相关的不良反应和医疗花费，而具体的目标值应根据患者整体心血管风险水平来确定。我国心血管专家在2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议中提出了适合中国人群胆固醇水平的控制目标[5]。值得注意的是，即使治疗后LDL-C达标，仍会存在心血管疾病发生的剩留风险[9～11]，其中HDL-C降低和（或）甘油三酯增高与人群ASCVD发病剩余风险关系最为密切[12]。特别是NAFLD患者，多数同时合并胆固醇和甘油三酯异常，因此甘油三酯的控制同样不能忽视。具体的目标值建议如下：（1）对于无ASCVD的心血管低危、中危、高危患者，LDL-C目标值分别为＜4.1 mmol/L、3.4 mmol/L和2.6 mmol/L；（2）若LDL-C≥4.9 mmol/L且无其他危险因素，建议将LDL-C降低≥50%作为其目标值；（3）已经患有ASCVD或糖尿病合并高血压及存在其他危险因素时，LDL-C目标值为1.8 mmol/L（非HDL-C＜2.6 mmol/L）。若经他汀类药物治疗后患者LDL-C不能达到此目标值，可将基线LDL-C水平降低50%作为替代目标；（4）在ASCVD的二级预防中，若患者伴有高TG血症（TG≥2.3 mmol/L），考虑给予干预处理，使TG降至＜1.7 mmol/L。

4 降脂治疗的时机及干预策略

对于伴有血脂异常的NAFLD患者，应采取非药物治疗与药物治疗并重的策略，综合防控高血压、高血糖、高尿酸、吸烟、肥胖等危险因素，合理应用降血脂药物，具体措施如下[5，7]：（1）生活方式干预应贯彻于NAFLD治疗的始终。在干预生活方式6～8周后，若血脂水平已达标或有明显的改善，可继续进行生活方式干预而不增加其他措施。若效果不佳，可考虑开始药物干预；（2）可选择的降脂药物主要有以下5类: ①他汀类，②贝特类，③树脂类，④烟酸类和⑤胆固醇吸收抑制剂；（3）他汀类药物为首选和核心药物。他汀用药强度按剂量多少分为高强度和中强度。NAFLD患者轻度的血清转氨酶升高（小于3倍正常值上限）并非他汀治疗的禁忌证，除非合并肝功能不全或失代偿期肝硬化，NAFLD患者可安全使用他汀类药物；（4）不能耐受他汀类药物者，可考虑：①更换另一种药代动力学特征不同的他汀类药物，②调整他汀类药物剂量或给药间隔，③换用其他种类的药物或④进一步强化生活方式治疗；（5）对于中等强度的他汀治疗后未能使LDL-C达标的患者，鉴于我国人群对于高强度他汀类药物耐受性差，不建议换用高强度他汀治疗，应考虑加用胆汁酸树脂类降脂药或依折麦布；（6）对于混合型高脂血症患者，当LDL-C目标实现，而甘油三酯水平≥2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C ＜1.04 mmol/L时，可考虑在他汀药物基础上加用贝特类药物、烟酸或大剂量的n-3脂肪酸，以降低TG，其中首选非诺贝特；（7）对于中重度TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症患者的治疗，当血清TG＞5.6 mmol/L时，推荐用贝特类药物降脂治疗。

需要指出的是，要使降脂药物能够发挥降低ASCVD风险的作用，多数患者需要长期维持降脂药物治疗，直到血脂异常相关危险因素得到有效控制，而长期服药会增加患者经济负担，影响患者的依从性，部分患者可能自行停药或改用其他无循证医学证据的治疗方法。因此，提高患者的依从性在整个降脂治疗过程中显得十分重要。临床医师在血脂管理的过程中需要提高患者对疾病自然史、治疗的效益费用比、药物的安全性的认知程度，避免患者随意停药带来疾病的恶化。当患者获得血脂达标后，后续治疗必须进一步加强高血压、高血糖、高尿酸、吸烟、肥胖等危险因素的控制，在充分评估后方可停药。

5 降脂治疗期间的检测

降脂药物常见副作用包括恶心、便秘、腹泻、头昏、皮疹、转氨酶升高、肌肉不良事件（肌痛、肌病、肌坏死）等。尽管没有证据显示NAFLD和（或）NASH患者使用他汀类药物易发生严重的药物性肝损伤[9]，但是对于降脂药物的不良反应尤其潜在的肝毒性应得到充分的注意。一旦在他汀治疗过程中出现血清ALT≥3 ULN或出现胆红素升高或凝血酶原时间（PT）延长，应及时停药，密切观察并给予保肝药物治疗。我们课题组回顾分析了2009年～2015年8月我院脂肪肝门诊诊治的伴有转氨酶升高和高脂血症的NAFLD患者的治疗情况，分析了降脂治疗的有效性和安全性。接受降脂药治疗86例，未服用降脂药治疗39例，所有患者均指导其饮食和运动。结果在治疗1月后服用降脂药的NAFLD患者血清转氨酶和血脂均有明显下降，而未服用降脂药组转氨酶和血脂无下降。所有降脂治疗患者无一出现转氨酶升高等副反应。进一步分析降脂疗效与转氨酶复常的关系发现治疗过程中血清TG降至1.7 mmol/L时，ALT和AST复常率分别达到66.2%和78.5%，而CHOL降至5.7 mmol/L时，转氨酶复常率可达到73.2%和83.3%，两种血脂异常被同时控制时转氨酶复常率分别达到82.5%和92.3%。我们的结果提示贝特类或他汀类可以降低伴有高脂血症和转氨酶升高的NAFLD患者血脂和转氨酶，且患者耐受性和药物安全性好。最近一项横断面研究[13]比较了107例NAFLD患者接受他汀治疗与1094例未使用他汀患者的肝脏组织学情况，分析他汀组肝组织脂肪变性、炎症活动度、纤维化程度均较未使用他汀组改善，校正混杂因素后显示他汀治疗与肝组织脂肪变性、炎症、纤维化程度减轻相关。另一项研究[14]纳入1600例冠心病患者,其中437例伴有肝酶学异常，分别按患者的意愿决定是否采用他汀治疗，随访3年后转氨酶异常组接受他汀治疗后转氨酶下降，对照组不降反升。合并肝酶学异常的他汀治疗组心血管获益（心血管事件为10%对30%）显著高于肝酶正常（14% 对23%），而880例接受他汀治疗患者中仅7例（＜1%）因ALT＞3 ULN而停药，进一步证实了转氨酶异常者中长期应用他汀的安全性和有效性。

他汀类药物对肌肉的损伤也是治疗过程中值得关注的问题[15]。他汀诱发横纹肌溶解症发生风险约为0.04%～0.2%，且呈剂量依赖性，尤其对于合并以下危险因素的特定患者应更加小心：（1）女性，高龄，尤其是大于80岁；（2）体型瘦小、虚弱；（3）合并慢性肾功能不全，尤其是由糖尿病引起的慢性肾功能不全；（4）合用多种药物，如吉非贝齐、烟酸类（罕见）、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和拉霉素、维拉帕米、胺碘酮；（5）特殊食物，如大量西柚汁或酗酒等。治疗期间出现肌肉不适或无力以及排褐色尿时，应及时检测肌酸激酶（CK）。血清CK≥5ULN或疑似发生横纹肌溶解症时，应立即停止他汀类药物治疗[1]。

综上所述，血脂异常与NAFLD发生互为因果，并与NAFLD患者心脑血管疾病风险密切相关。降脂治疗对于改善NAFLD患者的预后具有重要的意义。降脂治疗的启动、药物的选用和目标值的确定需要医生根据患者的心脑血管风险进行个体化评估，降脂药物治疗NAFLD患者总体上说是安全有效的，但仍需要密切观察。

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（收稿：2016-01-01）

（本文编辑：陈从新）

Appropriate application of lipid-regulating agents in patients with non-alcoholic fatty liver diseases

Zhong Bihui.
Department of Gastroenterolgy,First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510700

Non-alcoholic fatty liver diseases;Lipid-regulating agents;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.005

510700 广州市中山大学附属第一医院消化内科

钟碧慧，女，52岁。教授，博士生导师。E-mail: sophiazhong@hotmail.com