阎俪，马雄

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胆汁淤积性肝病的治疗

阎俪，马雄

胆汁淤积性肝病；胆汁性胆管炎；硬化性胆管炎；治疗

胆汁淤积性肝病是以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病总称，各种肝内外因素所致的胆汁流形成、分泌和排泄障碍均可导致胆汁淤积。根据病因，可将胆汁淤积性肝病分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积和混合性胆汁淤积，包括原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、进行性家族性肝内胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）等。

1 PBC

PBC是一种主要累及肝内小叶间胆管的慢性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性。我们课题组通过全基因组关联研究（GWAS）发现了多个基因位点可能与汉族人群PBC的发生有关，如CD80、TNFSF15、17q12-21、PDGFB、NF-κB1、IL12RB2和STAT4等，与欧洲或日本人群的基因位点稍有不同[1]。乏力是PBC最常见的症状，可见于80%患者[2]，严重的乏力可明显降低患者生活质量。有研究表明，症状性PBC患者（伴有乏力，伴或不伴皮肤瘙痒）相对于无症状性PBC患者更易发生肝硬化、门脉高压、肝衰竭等不良事件[3]，患者对熊去氧胆酸（UDCA）疗效较差。皮肤瘙痒是其另一常见的临床症状，其发生机制尚不明确。近年来，有学者提出溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）及其代谢酶自毒素（autotoxin）可能与皮肤瘙痒有关[4]。我们课题组发现在PBC患者中存在着IL-12/Th1与IL-23/Th17的失调，调节IL-23/Th17通路可能是PBC治疗的潜在靶点[5]。

多项大型随机对照研究及荟萃分析结果表明，UDCA（13～15 mg·kg-1·d-1）可改善生化和肝组织学表现，进而有益于PBC患者的预后和转归[6]。尽管UDCA是目前治疗PBC最有效的药物，但仍有40%患者对UDCA治疗不应答。针对UDCA治疗应答差的患者，目前尚无统一的治疗方案。虽然贝特类药物、布地奈德、免疫抑制剂、奥贝胆酸（OCA）等可能有效，但仍需进一步研究证实。对于终末期PBC患者，肝移植是唯一有效的治疗方法。

贝特类药物是核受体过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）α的激动剂，可调节胆汁酸代谢。已有多国文献报道，联合使用非诺贝特及UDCA可改善预后。近期一个包含6项长期随机对照试验的荟萃分析表明[7]，联合使用非诺贝特及UDCA相较于UDCA单药治疗可有效改善患者AKP、GGT、免疫球蛋白M及甘油三酯水平，但对于皮肤瘙痒和ALT水平的改善无统计学差异。另一项荟萃分析表明[8]，联合使用UDCA和苯扎贝特可改善PBC患者的生化及预后，但不能改善患者的临床症状或病死率。贝特类药物可能改善对UDCA不应答的PBC患者的预后，但仍需进一步证实。

布地奈德是第二代皮质醇激素，可有效避免全身副作用。有研究表明，对于组织学I/II期的PBC患者，联合使用UDCA和布地奈德（6 mg·d-1）相较于UDCA单药治疗而言，联合组在生化及组织学改善方面更具优势[9]。已有多项临床试验探索其它免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素A、肾上腺皮质激素等，但它们的疗效尚不明确，且因肾毒性及骨髓抑制等副作用，仍应慎用。

近期的一项多中心随机对照临床试验显示，对于UDCA不应答的PBC患者，加用法尼酯x受体（FXR）激动剂OCA治疗，其血生化指标下降水平较加用安慰剂对照组有显著差异[10]。最新的一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验[11]显示，OCA（5～10 mg和10 mg）治疗组相较于安慰剂对照组，其AKP和总胆红素水平有显著下降，但均未发现其对肝脏组织学有改善作用。OCA治疗患者发生皮肤瘙痒较安慰剂组更多，其中5～10 mg治疗患者皮肤瘙痒发生率为56%，10 mg组为68%，安慰剂组为10%。长期应用OCA的安全性仍有待进一步研究。

2 PSC

PSC是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，以肝内和肝外进展性纤维闭塞性胆管炎为特征，最终引起肝内、外大胆管破坏。PSC发病隐匿，病情进行性发展，最终发展为肝硬化和肝衰竭。约60%～80%PSC患者伴发炎症性肠病（IBD），其中最常见的是溃疡性结肠炎（UC）。PSC患者更易患各种肝胆恶性肿瘤，合并IBD的患者易患结直肠恶性肿瘤。

目前，尚无有效治疗PSC的方法。早期曾有随机对照试验结果显示UDCA可显著改善PSC患者的生化指标和肝脏组织学表现。近期的一项荟萃分析[12]显示，UDCA相较于安慰剂对照组可显著降低胆红素和AKP水平，而UDCA与甲硝唑联合用药可显著降低患者AKP水平，较UDCA、UDCA加用吗替麦考酚酯（MMF）、安慰剂对照组有改善肝组织学的趋势。美国肝病研究协会（AASLD）2010年指南及欧洲肝病学会2009年指南均不推荐UDCA治疗PSC患者。目前，并无证据显示PSC患者接受免疫抑制剂可以长期获益，减缓疾病发展或减少并发症的发生[13]。因此，硫唑嘌呤、强的松龙、环孢素A、他克莫司等免疫抑制剂也不推荐用于PSC的药物治疗。近期，一项为期12周的前瞻性研究显示，苯扎贝特使64%PSC患者获得了AKP和ALT的改善[14]，但仍需进一步研究其长期治疗的效果及安全性。近期，美国食品和药物管理局（FDA）批准BTT1023治疗PSC孤儿药资格，BTT1023是一种针对靶向血管粘附蛋白-1（VAP-1）的人类单克隆抗体，但其治疗效果及安全性仍有待进一步证实。

PSC患者易出现各级胆管狭窄及胆道结石，明显的胆管狭窄可致胆道梗阻。对于胆管严重狭窄及胆汁淤积性黄疸严重的患者，可考虑行内镜下球囊扩张、支架置入、ERCP及外科手术，可减轻PSC患者皮肤瘙痒及胆汁淤积症状，但由于其存在术后胆道感染及出血等并发症风险，需谨慎使用。

对于进展至终末期的PSC患者，肝移植是唯一的治疗方法。PSC是美国肝移植患者中第五大病因[15]。肝移植后累积1 a生存率可达90%[16]，5 a生存率达85%，但约有20%～25%患者会在10年后复发[17]。有研究显示，合并IBD的肝移植患者PSC复发率较高。目前，尚无药物可以预防PSC复发或延缓疾病进展。对于该类患者再次行肝移植是可行的，但是疾病可能会再发[18]。

3 ICP

ICP是妊娠中、晚期特有的疾病，以皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现，血清胆汁酸升高为特征[19]，在产后临床表现及生化异常可迅速消失或恢复正常。ICP孕妇产后一般可完全恢复，预后良好，主要危害胎儿，围产期易诱发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿死亡及围产儿死亡。ICP有明显的地域及种族差异，其病因及发病机制尚不明确。

目前，推荐UDCA作为治疗ICP的一线药物。2012年的一项荟萃分析显示，UDCA可有效减轻ICP患者瘙痒，改善血清学指标，并减少胎儿窘迫的发生率和早产率，提示UDCA治疗对胎儿预后无害[20]。不过近期报道显示，与安慰剂比，UDCA虽可有效缓解瘙痒症状，但并不能减少胎儿宫内窘迫。相对于S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）和考来烯胺，UDCA能更好地缓解瘙痒症状。UDCA治疗ICP患者的疗效仍不确切，尚需进一步研究证实，但并无关于UDCA使用后发生严重母婴不良反应的报道[21]。其余药物如SAMe、考来烯胺、镇静药物等均无良好的循证医学证据证明其疗效及改善围产结局。妊娠35周后，若出现病情进展，宫缩不能抑制、胎动异常、胎心率变异或应激实验无反应、羊水胎粪污染等，应把握时机，及时终止妊娠。

4 BRIC

BRIC是一类以反复发作的自限性严重瘙痒和黄疸为特征的胆汁淤积性肝病，可持续数周至数月，其间可有数月或数年的无症状期。BRIC一般不会发生进行性肝损伤和肝硬化。研究表明，ATP8B1基因缺陷可导致1型BRIC（BRIC-1），但与PFIC-1相比，其基因突变发生于基因组的非保守区域，编码FIC1蛋白的非关键部分，导致其具有自限性，而PFIC-1基因突变发生于基因的高保守区域，可以解释其具有进行性和致死性特点。ABCB11基因缺陷可导致2型BRIC（BRIC-2），此基因缺陷可产生膜生物合成或转运胆汁功能障碍而形成胆汁淤积。BRIC-1可伴有胰腺炎，而BRIC-2可伴发胆石症。

目前，由于BRIC的病因不明，故尚无预防和限制发作病程的特异性治疗。治疗的关键是缓解症状直到瘙痒和其他症状自然消退。利福平是缓解BRIC严重瘙痒的首选治疗，次选为苯巴比妥[22]。有报道提示UDCA可改善BRIC患者的瘙痒症状，缩短发作病程，并预防再次发作，但仍需要进一步证实。

5 PFIC

PFIC是一组以严重的肝内胆汁淤积为特征的常染色体隐性遗传疾病，因毛细胆管转运蛋白基因-ATP结合盒（ABC）转运蛋白基因突变所致。PFIC常为婴儿期起病，多表现为渐进性黄疸、皮肤瘙痒及生长发育障碍，通常在10年内进展为终末期肝病[23]。PFIC主要包括3种类型：因ATP8B1基因突变所致的1型PFIC（PFIC-1），因ABCB11基因突变所致2型PFIC（PFIC-2）和因编码ABCB4-MDR3的ABCB4基因突变所致的3型PFIC（PFIC-3），仍有约30%PFIC无上述三种基因突变[24]。近年来，有学者发现了编码紧密连接蛋白的TJP2基因[25]、MYO5B基因[26]和编码FXR的NR1H4基因[27]突变可能与PFIC的发病有关，提示可能仍存在其他目前未知的基因突变类型。

目前，无证据显示有对PFIC长期预后有益的治疗方法，多数进展为终末期肝病的患儿需行肝移植治疗。有报道显示，UDCA能使1/3患儿从中获益，部分患儿甚至能生存到少年时期[28]。UDCA对 PFIC-3患者更有效。有报道显示1例患者在长期应用UDCA治疗后肝纤维化发生逆转[29]，而对于PFIC-2患者而言，UDCA效果差。其他药物如贝特类药物、SAMe等的治疗效果及安全性仍需进一步研究。目前药物治疗仅能缓解患者症状，针对突变位点的靶向药物可能是未来的研究方向。已有研究显示，4-苯丁酸（4-PB）可改善PFIC-2患者瘙痒症状、降低血清胆汁酸、改善血生化指标，减轻肝组织学损伤并使BESP在小胆管细胞膜上重现[30]，但其机制、临床应用的安全性及疗效仍需进一步探索和证实。

6 小结与展望

UDCA是目前用于胆汁淤积性肝病的一线药物，对早期PBC患者的治疗疗效已得到了广泛的证实。对于ICP患者的疗效也得到了一定证实，而对PSC、BRIC和PFIC等疾病目前仍缺乏有效的药物治疗。部分进展至终末期的患者只能接受肝移植，且部分疾病存在复发风险。研究通过调节胆汁酸分泌和细胞保护有关的转录调控子如核受体具有广泛的研究前景。FXRs是核受体家族中的一种，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达，不仅在胆汁酸循环中具有重要作用，同时也在肝脏损伤及炎症反应中有一定的调控作用。关于FXR激动剂OCA治疗PBC等慢性胆汁淤积性肝病的研究已在进行中。已有报道IL-17在多种自身免疫性疾病中具有重要作用，IL-17的靶向药物可能为PBC等自身免疫性肝病的治疗开辟新的研究方向[31]。其他药物如布地奈德、免疫抑制剂、PPAR激动剂贝特类药物、norUDCA（UDCA的23C类似物）、考来烯胺、全反式维甲酸等药物对于相应疾病的长期治疗效果及长期应用的安全性仍需进一步的证实。

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（收稿：2016-09-18）

（本文编辑：陈从新）

Treatm ent of cholestastic liver disease

Yan Li，Ma Xiong.
Division of Gastroenterology and Hepatology，Key Laboratory of Gastroenterology and Hepatology of Ministry of Health，State Key Laboratory for Oncogenes and Related Gene Study，Renji Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Institute of Digestive Disease，Shanghai 200001，China

Ma Xiong，E-mail:maxiongmd@163.com

Cholestatic liver disease；Biliary cholangitis；Sclerosing cholangitis；Treatment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.004

200001上海市交通大学医学院附属仁济医院消化科/上海市消化疾病研究所

马雄，E-mail:maxiongmd@163.com