沈斐斐，陆伦根

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胆汁淤积性肝病的病因

沈斐斐，陆伦根

胆汁淤积；胆汁淤积性肝病；病因

胆汁主要由肝细胞和胆管细胞分泌产生，其形成机制十分复杂。胆汁淤积是由于肝细胞或胆管细胞水平上的胆汁生成障碍、分泌障碍和（或）流动障碍所导致的胆汁流无法正常流入十二指肠，而反流入血液循环中的一种病理状态[1]。临床上可有黄疸、瘙痒、乏力、尿色加深等症状。患者早期通常不出现以上症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（alkalinephos phatase，ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（gammaglutamy ltransferase，GGT）水平升高。随着病情的进展，可出现高胆红素血症、肝衰竭，甚至死亡[1，2]。临床上，引起胆汁淤积的原因有很多，任何能够引起肝细胞、胆管细胞损害或者胆道梗阻的因素都可能导致胆汁淤积的发生。由各种原因使肝脏发生病变，并导致以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病。

1 胆汁淤积性肝病的流行病学

由于胆汁淤积的诊断标准未能统一，根据不同标准获得的结果也不尽相同。因此，在肝脏疾病中，胆汁淤积性肝病的发生率目前尚无确切的统计数据。Bortolini et al[3]于1992年在排除机械性胆道梗阻及胆道手术史的情况下，对血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）＞18μmol/L、直接胆红素（serum direct bilirubin，SDB）＞4μmol/L及ALP＞2 ukat（kat：酶的国际活性单位）的初次诊断为慢性肝病患者，就其胆汁淤积情况进行了多中心调查，结果显示，在2520例初诊为慢性肝病的患者中，有882例（35%）患者出现了肝内胆汁淤积。与慢性活动性肝炎和慢性迁延性肝炎相比，胆汁淤积在自身免疫性肝病如原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）中更容易出现。曹旬旬等[4]以ALP水平大于1.5倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），GGT水平大于3 ULN作为胆汁淤积的诊断标准，就上海市慢性肝病患者胆汁淤积患病率进行了研究，结果表明，在4660例慢性肝病患者中，胆汁淤积的总发生率为10.26%（78/4660），并且随年龄的增长而有上升趋势。在不同病因的慢性肝病中，胆汁淤积发生率较高的有PSC（75.00%）、各种原因导致的肝硬化（47.76%）和PBC（42.86%），其他依次还为肝肿瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、药物性肝损伤（28.31%）、酒精性肝炎（16.46%）和非酒精性脂肪性肝病（2.70%）。

2 胆汁淤积性肝病的分类

按照发生部位，胆汁淤积性肝病可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。通常，将存在肝细胞功能障碍或者毛细胆管、细胆管及小叶间胆管发生病变或阻塞所导致的胆汁淤积称肝内胆汁淤积[5，6]；间隔胆管、区域胆管、节段胆管、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或阻塞所导致的胆汁淤积称为肝外胆汁淤积[6，7]。大多数胆汁淤积性疾病均为肝内胆汁淤积，但是，由于PSC可累及大小肝内/肝外胆管，因此部分患者可能同时存在肝内和肝外胆汁淤积[6，7]。

3 胆汁淤积性肝病的病因

3.1 肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积主要由于胆总管或肝内大胆管机械性阻塞所引起，如胆管结石、胆管寄生虫病、胆总管/胰腺囊肿、慢性胰腺炎、肿瘤（胆管癌、壶腹部癌、胰腺癌等）、先天性肝外胆管闭锁、胆总管/Oddi括约肌狭窄等疾病引起，待梗阻解除后，胆汁淤积可随之缓解。

3.2 肝内胆汁淤积根据细胞损伤部位可将肝内胆汁淤积分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积以及混合性胆汁淤积。

3.2.1 肝细胞性胆汁淤积各种原因导致的肝硬化、布加综合征、静脉闭塞性疾病等血管性疾病、先天性管壁发育异常、浸润性疾病（淀粉样变性、肉芽肿性肝炎、霍奇金病、转移性肿瘤等）和红细胞生成性原卟啉症等均能引起肝细胞性胆汁淤积。其主要病因包括：1，感染性疾病：非胆源性脓毒症患者胆汁淤积的发生率为1%～34%，常见的感染包括肺炎、心内膜炎、腹腔内感染等。感染所致的胆汁淤积与内毒素和促炎症因子干扰胆红素转运、增加胆道的通透性以及胆汁流和胆汁酸的摄取减少有关[8]。内毒素可引起Na+-K+ATP酶活性下降，胆汁酸盐和有机阴离子摄取和排出减少，并导致毛细胆管膜有机阴离子转运蛋白（cMOAT/cMRP/MRP2）表达下调。内毒素的这些作用受炎性细胞因子调节，肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）均可抑制胆酸的摄取，TNF-α还可抑制ATP依赖的胆酸转运。2，病毒性肝炎：胆汁淤积是急性病毒性肝炎中常见的组织学表现，甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和巨细胞病毒感染常有持续性胆汁淤积，多与肝细胞坏死相关[10]。病毒性肝炎引起的胆汁淤积发病机制尚不明确，可能与特发性免疫调节反应有关，细胞因子（如IL-1、TNF-α）的释放也是可能的因素。3，酒精或非酒精性脂肪性肝炎：短期反复大量饮酒的患者多发生酒精性脂肪性肝炎，平均每日饮用含乙醇50～80 g的酒超过10年可发展为酒精性肝硬化。酒精性脂肪性肝炎胆汁淤积的发生机制尚未明确。既往研究表明，酒精相关性胆汁淤积可能与肝细胞肿胀、肝内胆汁基团受压或胆小管通透性增加有关。脂肪性肝病主要以肝细胞脂肪过度贮积和脂肪变性为特征，乙醇、肥胖、2型糖尿病、高脂血症、肠道炎症等均可单独或共同成为脂肪性肝病的常见病因。Sorrentino et al[11]研究表明NAFLD患者胆汁淤积与胆管炎、胆管上皮细胞肿胀、胆管缺失相关。

4，药物相关性肝损伤：药物相关性肝损伤发病率很低，在万分之一到十万分之一之间，但在这些患者中有30%存在胆汁淤积。其发生机制复杂，常因干扰肝血窦内皮细胞及肝细胞的代谢、损伤线粒体或变态免疫反应所导致，其作用机制可能与药物本身及其代谢产物抑制转运体的功能与表达和药物特异质反应产生过敏性炎症，抑制转运体功能，造成胆汁酸盐分泌障碍有关。5，全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）：TPN导致胆汁淤积的机制尚不清楚，可能与以下三种原因相关：高浓度葡萄糖溶液和氨基酸减少胆汁流量；缺乏经口进食，胆汁酸排泄减少；需要TPN的患者原发疾病伴随的肠道细菌过生长、脓毒症和药物毒性。6，妊娠相关胆汁淤积（ICP）：妊娠相关胆汁淤积是常见的妊娠并发症，常导致早产和死胎，围产儿死亡率远高于正常妊娠者。其主要特点为妊娠期出现伴或不伴有黄疸的瘙痒，妊娠终止后胆汁淤积缓解，具有明显的复发性，此病在国内少见，欧洲多发。引起胆汁淤积的病因未明，可能与妊娠后母胎免疫失调有关。ICP患者的MRP2转运活性下降，造成胆汁酸盐非依赖性胆汁流减少，与BSEP、MDR3、MRP2基因突变以及细胞色素P450酶活性下降等有关。此外，雌激素和黄体激素也在ICP的发生机制中发挥重要作用，引起胆汁淤积的机制可能是其改变了膜脂成分及其流动性，导致酶、离子通道、转运体功能变化。还有研究表明肝脏的磷酸化能力在妊娠和口服雌激素时下降，而磷酸化是雌激素的重要代谢途径，也使胆酸失活，因此磷酸化能力下降将导致胆酸在肝内的积聚。7，遗传性疾病：如进行性家族性肝内胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）、良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）等。PFIC是常染色体隐性遗传的在婴幼儿中一种较为严重的胆汁淤积性疾病。目前有4种形式的PFIC已被阐明。1型PFIC（Byler病）变异与18q21-22染色体上ATP8Bl基因突变相关。这种变异导致FIC1缺陷，使小管膜磷脂不对称性丢失，对疏水性胆汁酸盐抵制作用减弱，同时可能存在胆汁酸盐转运障碍；2型PFIC是由于胆汁酸盐输出泵基因（BSEP/ABCBII）突变导致；3型PFIC3与定位在染色体7q21的编码毛细胆管磷脂输出泵的MDR3基因突变相关。磷脂输出障碍是其发生的重要机制；4型PFIC-4可能与胆汁酸盐合成途径缺陷有关。BRIC是一组非常罕见的常染色体隐性遗传病，其临床特征是青少年起病，反复发作的无法用其他原因解释的严重肝内胆汁淤积，每次持续数月甚至数年后自行缓解，两次发作期间可具有长间隔的无症状期。其基因缺陷与PFIC一致，但基因突变可能不完全，仍存部分活性。3.2.2胆管细胞性胆汁淤积自身免疫性肝病（PBC、PSC及合并自身免疫性肝炎重叠综合征）、特发性成人肝内胆管缺失症、药物性胆管病、移植物抗宿主病、管壁发育异常和各种胆石病、缺血性胆管病、艾滋病和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等引起的继发性硬化性胆管炎都会导致胆管细胞性胆汁淤积。其主要疾病和病因包括：1，PBC：是一种常见的原因不明的进行性胆汁淤积性肝病，以非化脓性炎症和小叶间胆管损伤为组织学特征，与环境和遗传因素密切相关。其胆汁淤积形成原因可能与BSEP和MDR3基因突变，AE2表达下调和功能降低、炎性因子使转运体表达下调、紧密连接结构破坏、细胞通透性增加，胆汁返流入血，胆汁酸盐分泌渗透梯度降低等相关。2，PSC：是一种以炎症、纤维化和弥漫性肝内外中、大型胆管狭窄为特征、原因不明的进行性胆汁淤积症。男性发病率较高，病程较长。其发病机制目前被假设为基因或免疫性因素、非免疫性因素，如门静脉菌血症、病毒感染、接触毒素及缺血性损伤两大类。约26%～85%PSC患者血中核周抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）阳性。研究表明与人类MDR3同源的啮齿类动物MDR2缺陷可导致类似于人类PSC的变化；CFTR敲除小鼠可产生胆管损伤。然而，MDR3和CFTR缺陷与PSC发生的相关性尚未得到证实。还有研究表明MDR3与CFTR可能作为修饰基因，与临床表型密切相关。MRP2等表达下调可使得胆汁酸盐和胆红素分泌减少，与胆汁淤积形成有密切关系。3，囊性纤维化：是一种见于儿童甚至青年的常染色体隐性遗传病。囊性纤维化跨膜转运调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR）调控顶端膜的氯离子转运。大多数囊性纤维化患者出现CFTR基因异常。CFTR突变导致Cl-和水分泌异常，引起胆汁流动障碍、胆管梗阻，从而导致纤维化。但囊性纤维化患者胆汁淤积非常少见，常见的肝脏表现有肝脾肿大，轻度肝功能异常，胆汁性肝硬化和门脉高压。4，原发性成人胆管消失综合征：该病罕见，目前只有少数病例报告，多为男性，病因不明，病理特点为小叶间和50%以上门管区胆管缺失。5，移植物抗宿主病：可发生于骨髓、胚胎、脾脏、胸腺、小肠、肝、肾移植后。主要损伤为肝内小胆管上皮细胞，诊断依据皮肤活组织检查或行人类白细胞抗原（HLA）配型等。

3.2.3 混合性胆汁淤积肝细胞和胆管细胞均有损害的胆汁淤积被称为混合性胆汁淤积。

4 小结

引起胆汁淤积的病因众多，发生机制复杂，还有很多胆汁淤积的发生机制尤其是其分子机制尚未阐明，在目前对胆汁淤积认识的基础上，还有待更进一步研究和分析不同慢性肝病胆汁淤积的分子机制，以期找到更好的治疗方法。

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（收稿：2016-09-10）

（本文编辑：陈从新）

Etio logy of cholestatic liver diseases

Shen Feifei，Lu Lungen.
Department of Gastroenterology，First People's Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Shanghai 200080，China

Cholestasis；Cholestatic liver diseases；Etiology

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.002

200080上海市上海交通大学附属第一人民医院消化内科

沈斐斐，女，27岁，博士研究生。主要从事消化系统疾病诊断与治疗学研究。E-mail:fayesff@126.com

陆伦根，E-mail:lungenlu1965@163.com