李 雷，冯凤芝，范 融，娄文佳，李 源，仝佳丽，常晓燕，潘凌亚

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1妇产科2病理科，北京100730

卵巢非侵袭性低级别浆液性癌保留生育功能手术五例及文献复习

李 雷1，冯凤芝1，范 融1，娄文佳1，李 源1，仝佳丽1，常晓燕2，潘凌亚1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1妇产科2病理科，北京100730

目的 分析卵巢非侵袭性低级别浆液性癌 (low-grade serous carcinoma，LGSC)患者保留生育功能手术的特点。方法 回顾性收集2015年1月至2015年6月北京协和医院病理诊断为卵巢非侵袭性LGSC且进行保留生育功能手术的患者，对其临床病理特点、手术过程和随访情况进行总结。结果 共有5例非侵袭性LGSC且保留生育功能患者，中位年龄29岁 (24～34岁);1例行开腹手术，4例行腹腔镜手术;4例手术行卵巢囊肿剔除，1例患者因为卵巢急性扭转坏死行受累附件切除。1例国际妇产科联盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期为IB期，4例为IA期。所有患者术后均未接受进一步治疗。中位随访7个月 (6～12个月)，所有患者均未复发，1例患者自然受孕且母胎情况良好。结论 对于非侵袭性LGSC患者，能否保留生育功能、保留生育功能手术术后的生育情况、复发率及随诊方案，仍是目前临床处理的棘手问题。本研究为年轻的非侵袭性LGSC患者提供了保留卵巢的选择，但患者的长期预后 (包括生育和生存)尚有待进一步随访。

卵巢交界性肿瘤;微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌;保留生育功能手术

Med J PUMCH，2016，7(4):285－289

微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌 (micropapillary variant of serous borderline tumor/ovarian non-invasive low-grade serous carcinoma)简称非侵袭性LGSC，是卵巢浆液性交界性肿瘤的一类，为2014年世界卫生组织 (World Health Organization，WHO)女性生殖道肿瘤分类中出现的新定义［1］。目前国外报道不多，国内尚未见报道，甚至很多妇科医师也不熟悉这一卵巢病理类型，在处理上存在困惑。2015年1月至2015年6月北京协和医院妇产科在5例未生育的年轻卵巢非侵袭性LGSC患者中施行了保留生育功能 (保留子宫及卵巢)的手术。本文结合这5例病例资料以及文献复习，探讨这一卵巢浆液性交界性肿瘤亚型的临床病理特点和保留生育功能手术的处理模式。

资料和方法

资料

通过北京协和医院病案科系统检索2015年1月至2015年6月诊断为卵巢非侵袭性LGSC的手术病例，所有保留子宫和卵巢的患者纳入本研究。收集患者临床资料，包括一般情况、手术方式、术中所见、病理结果、辅助检查和影像学资料。病理结果由病理科医师进行确认。所有患者以电话方式随访其生育、复发及生存结局。在 PubMed数据库、万方数据库以及CNKI数据库中检索“非侵袭性LGSC”的文献并进行复习。

方法

对患者的年龄、手术方式、手术类型、分期、随访时间进行描述性统计。根据患者报告的生育及生存情况进行预后的描述性分析。

结果

总体情况

共收集5例非侵袭性LGSC患者资料。患者中位年龄29岁 (24～34岁);1例为开腹手术，4例为腹腔镜手术;4例手术进行卵巢囊肿剔除，1例患者因为卵巢急性扭转坏死行受累附件切除。1例为国际妇产科联盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期IB期，4例为IA期。所有患者术后均未接受进一步治疗。中位随访7个月 (6～12个月)，所有患者均未复发，1例患者自然受孕且胎儿和母亲情况良好。

临床资料

病例1:24岁女性，孕0产0，否认性生活史。体检发现盆腔包块3个月。3个月前可扪及平脐之盆腔包块伴尿频。超声提示腹腔内囊实性回声区，范围约11.3 cm×13.8 cm×13.6 cm，边界清晰，囊性部分透声尚可，壁毛糙，可见多个中强回声突起，较大者范围2.6 cm×3.3 cm。CT提示双侧附件区以囊性为主的囊实性肿块，右侧约13 cm×12.5 cm×16.5 cm，左侧约5.6 cm×3.5 cm×4.2 cm，边界清楚，其内密度不均，见多发薄厚不均分隔及大小不等壁结节，右侧病灶肿块内偏后下方见多发大小不等实性结节，病灶邻近子宫、膀胱及肠管受推挤 (图1)。体检示盆腔囊实性包块，上缘达脐水平，活动尚可，边界光滑。肛诊提示双附件来源的肿物。肿瘤标志物:糖链抗原(carbohydrate antigen，CA)19-9 4.7 U/ml，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)0.79 ng/ml，CA125 238.6 U/ml(↑)。既往手术史、药物过敏史均(－)。择期行剖腹探查，术中见双卵巢囊肿，右侧直径16～18 cm，左侧直径6～7 cm。双卵巢内肿瘤均为多房，内含大量黄色浑浊液体及菜花样肿物 (图2)。右卵巢部分肿物送冰冻病理回报:卵巢交界性囊肿。术后石蜡病理回报:(双卵巢)微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌。随访至8个月，未复发，也未受孕。

病例2:34岁女性，孕3产0，体检发现卵巢囊肿10个月。因下腹痛行超声检查，发现右附件区低回声4.5 cm×3.8 cm×3.2 cm，内部血流丰富，与卵巢关系密切。盆腔增强CT示右侧附件区可见类圆心形实性软组织影，大小约3.2 cm×4.8 cm，增强扫描可见不均匀强化。肿瘤标志物:CA125 20.9 U/ml，CA19-9 14.1 U/ml，甲胎蛋白 (α-fetoprotein，AFP)1.5 ng/ml。妇科检查示附件区囊实性包块，直径5 cm，边界光滑，活动良好。既往3次流产史。既往手术史、药物过敏史均 (－)。择期在全麻下行腹腔镜右卵巢囊肿剔除，术中见右卵巢囊肿直径5 cm，其内为黄色清亮囊内液及菜花样肿物。完整剔除囊肿，送冰冻病理回报:卵巢交界性囊肿。术后石蜡病理回报:(右卵巢)微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌 (图3)。随访至12个月，仍未复发，术后5个月自然受孕，目前宫内晚孕、活胎，胎儿生长情况良好，无明确畸形，尚未分娩。

病例3:30岁女性，孕1产0。体检发现右卵巢囊肿1个月。超声提示右卵巢囊实性肿物，直径6～8 cm。肿瘤标志物:CA125 10.9 U/ml，CA19-9 21.0 U/ml，AFP 1.1 ng/ml，CEA 0.55 ng/ml。既往1次人工流产史，手术史、药物过敏史均 (－)。择期在全麻下行腹腔镜右卵巢囊肿剔除，术中探查右卵巢囊肿直径8 cm，内含浆液及菜花样组织。术中冰冻病理回报:卵巢浆液性交界性肿瘤。术后石蜡病理回报: (右卵巢)微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌。随访至9个月，未复发，也未受孕。

图1 病例1的术前CT示附件来源病灶A.右附件区病灶推挤子宫、膀胱;B.病灶为混合性包块，有分隔

图2 病例1的术中解剖示意图A.右卵巢肿瘤;B.左卵巢肿瘤

图3 微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌病理 (苏木精－伊红染色，×10)

病例4:26岁女性，未婚未育，孕0产0。因右下腹痛超声检查发现卵巢囊肿5个月。肛诊示右附件区囊实性肿物，活动良好。超声提示右卵巢多发囊肿，直径 4 cm及 3 cm，内透声差。肿瘤标志物: CA125 21.5 U/ml，CA19-9 77.3 U/ml。择期在全麻下行腹腔镜右卵巢囊肿剔除。术中探查右卵巢两房囊肿直径均为4 cm，一房内含菜花样组织，另一房内含油脂及毛发。未送冰冻病理。术后石蜡病理回报: (右卵巢1)微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌，(右卵巢2)符合卵巢成熟囊性畸胎瘤。随访至12个月，未复发，也未受孕。

病例5:29岁女性，孕2产0，因左腹下腹痛2 h急诊入院。体检示左下腹压痛及反跳痛均 (+)，妇科体检示左附件占位，直径8 cm。超声提示右附件区占位。既往 2次流产史，手术史、药物过敏史均(－)。急诊腹腔镜探查左卵巢囊肿扭转1080度 (3圈)，左输卵管及卵巢黑紫色，腔镜下复位后左卵巢部分皮质恢复正常色泽。冰冻病理提示卵巢交界性肿瘤。与患者家属交流病情后切除左侧卵巢及输卵管，行右卵巢活检。囊肿内含糟脆坏死组织。术后石蜡病理回报:(左卵巢)微乳头亚型的浆液性交界性肿瘤/卵巢非侵袭性低级别浆液性癌局灶坏死， (右卵巢)正常卵巢组织。术后回报的肿瘤标志物:CA125 101.9 U/ml，CA19-9 35.0 U/ml，AFP 1.1 ng/ml，CEA 0.55 ng/ml。随访至6个月，未复发，也未受孕。

讨论

非侵袭性LGSC作为卵巢浆液性交界性肿瘤的概念首次出现于1996年，它具有不同于经典浆液性交界性肿瘤/不典型增生的浆液性肿瘤 (serous borderline tumour/atypical proliferative serous tumour，SBT/APST)的微乳头结构，预后更差一些［2］。随着证据的逐渐积累，2014年WHO正式将其命名为卵巢交界性肿瘤的一种亚型，特点是非分层的分枝结构形态的微乳头和(或)筛状形态，由圆形的稀疏胞浆和轻度核异型性的细胞构成。在ICD-O疾病编码中为8460/2［1］。组织学上，非侵袭性LGSC的特点是非分层的分枝结构，由无数细小的微乳头构成，长度是宽度的5倍，微乳头其间质核心稀疏甚至缺如，这点和常见的SBT/ APST不同，后者包含柱状细胞 (通常被覆纤毛)。非侵袭性LGSC肿瘤细胞为正方形或多角形，细胞核/浆比较高，细胞核较小、均一，不典型程度更高。有些肿瘤在其乳头表面表现为筛状结构，有时会表现为纯粹的筛状结构和 (或)表现出裂隙样腺体结构而没有微乳头。免疫组织化学表达多种上皮标志物，包括细胞角蛋白 (CAM5.2、AE1/AE3)、EMA、BEREP4、WT1和PAX8［3-4］，以及较高水平的雌/孕激素受体［5］。遗传学上，和 SBT/APST一样，非侵袭性LGSC最常见的分子遗传学改变是体细胞的KRAS和BRAF突变，见于50%的病例［6-7］。遗传表达研究已经发现SBT/APST和非侵袭性LGSC之间存在显著差别，但是后者和侵袭性LGSC之间未能发现差别。因此有研究认为，非侵袭性LGSC就是侵袭性LGSC的一种癌前病变［8-9］。非侵袭性LGSC肿瘤基因组相对稳定，染色质1p36的缺失是最常见的DNA拷贝数目变化［10］。

非侵袭性LGSC流行病学、临床表现以及大体形态和SBT/APST类似，两组患者的平均年龄45岁［1］。但是前者更具有侵袭性，预后更差。对于局限于卵巢 (Ⅰ期)的非侵袭性LGSC患者，其预后和总体人群没有差别，但非侵袭性LGSC的晚期病例更为多见［11］。SBT/APST的晚期病例占13%，而非侵袭性LGSC晚期病例高达27%，早期诊断和治疗对于预后至关重要。另外，对于卵巢外病变的患者，50%的非侵袭性 LGSC患者会出现侵袭性种植，而 SBT/ APST患者中仅有8%出现侵袭性种植［11］。在一项含56例晚期非侵袭性LGSC患者 (其中10%曾被误诊为SBT/APST)的研究中，92%的患者出现复发，80%带瘤生存或死于该疾病，这种情况和侵袭性LGSC类似［12］。本文也有1例由于非侵袭性LGSC导致的卵巢急性扭转。在急诊情况，术中发现结合冰冻病理有助于临床医师和患者或其亲属讨论保留受累卵巢的可能性。

和侵袭性上皮性卵巢癌相比，卵巢浆液性交界性肿瘤总体上预后较好，保留生育功能的机会更多。美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，对于交界性卵巢上皮性肿瘤，即使没有完成彻底的分期手术，如果没有病灶残留可以观察处理，有病灶残留也可以根据患者意愿和有无浸润性种植而决定是否可以保留生育功能［13］。但是对于非侵袭性LGSC患者，保留生育功能手术术后的生育情况、复发率及随诊方案，仍是临床处理的棘手问题，目前没有一致结论。很多专家认为，即使保留生育功能，也可以考虑切除患者受累的一侧附件。本文中的5例患者均为没有生育的青年女性，平均年龄不足30岁，均有强烈的生育愿望。其中除病例1为FIGO IB期外，其余4例均为IA期，且都没有浸润性病灶。基于此考虑，对5例患者均实行了保留卵巢和子宫的保留生育功能手术，希望能够为患者提供生育的机会。其中1例患者 (病例2)经过12个月的随访已经自然受孕，没有复发表现。后续随访包括盆腔检查、CA125和影像学检查 (超声、CT)，但是这样的随访方案尚未得到循证医学的证实。除病例1和病例5外，其余患者术前CA125水平均不高。其中病例5 CA125水平升高可能和卵巢囊肿急性扭转坏死有关。病例4中CA19-9升高可能与合并成熟囊性畸胎瘤有关。CA125水平是否和肿瘤负荷有关，以及CA125变化是否能够预测肿瘤复发，目前均未见文献报道。这些患者的预后 (包括生存结局)也需要进一步随访以得到证明。值得注意的是，对于非侵袭性LGSC患者，如果患者希望保留生育功能，按原则应该行患侧附件切除术+腹膜后淋巴结切除术+大网膜切除术，术后按IA期、高分化浆液性癌处理，不需化疗，密切随诊。本研究中因患者均不接受再次手术建议，仅行囊肿剔除术。对此类患者能否尝试更保守的处理方法，值得进一步探讨。

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Fertility-sparing Surgery for Ovarian Non-invasive Low-grade Serous Carcinoma and Literature Review

LI Lei1，FENG Feng-zhi1，FAN Rong1，LOU Wen-jia1，LI Yuan1，TONG Jia-li1，CHANG Xiao-yan2，PAN Ling-ya1

1Department of Obstetrics and Gynecology，2Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

FENG Feng-zhi Tel:010-69156204，E-mail:fengfz1969@sina．com

Objective To investigate the characteristics of fertility-sparing surgery for non-invasive lowgrade serous carcinoma(LGSC)of the ovary．Methods All the histologically diagnosed patients of non-invasive LGSC who admitted to Peking Union Medical College Hospital and received fertility-sparing surgeries between January 2015 and June 2015 were reviewed and their clinicopathological characteristics，surgical procedures，and follow-up results were retrospectively analyzed．Results Totally five cases of non-invasive LGSC receiving fertility-sparing surgeries were reviewed．Their median age was 29 years(range，24－34 years)．One case received laparotomy and four received laparoscopies;four cases received ovarian cystectomy and one received emergency unilateral adnexectomy for the affected and necrotic ovary because of acute torsion．One case was diagnosed at International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)stage IB，and the other four were at stage IA．All the five cases received no further therapy after the surgery．The median follow-up period was 7 months(range，6－12 months)．No case relapsed so far．One case conceived naturally and both the mother and the fetus were ingood condition．Conclusions For non-invasive LGSC patients，there are many unresolved issues in aspects of spare of fertility，conception after fertility-sparing surgeries，recurrence，and follow-up．Although the possibility to spare the ovary is supported by this study for young non-invasive LGSC patients，long-term prognosis(including fertility and survival)needs to be observed in further follow-up．

ovarian borderline tumor;micropapillary variant of serous borderline tumor/ovarian non-invasive low-grade serous carcinoma;fertility-sparing surgery

冯凤芝 电话:010-69156204，E-mail:fengfz1969@sina．com

R713.6

A

1674-9081(2016)04-0285-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.04.009

2015-07-15)