姜海，薛明月

·短篇论著·

替比夫定联合胸腺肽α-1治疗慢性乙型肝炎患者80例疗效分析

姜海，薛明月

目的观察替比夫定联合胸腺肽α-1治疗慢性乙型肝炎患者的早期疗效。方法将80例慢性乙型肝炎患者随机分为替比夫定联合胸腺肽α-1治疗组40例和拉米夫定联合胸腺肽α-1治疗组40例。采用ELISA法检测血清HBV标志物，采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA。观察两组治疗12 w的疗效。结果在治疗8 w末，替比夫定治疗患者血清HBV DNA阴转率和HBeAg阴转率分别为32.5%和20.0%,与拉米夫定治疗患者比，无显著性相差（分别为17.5%和5.0%，P＞0.05），在治疗12 w末，替比夫定治疗患者血清HBV DNA阴转率显著高于拉米夫定治疗患者（95.0%对62.5%，P＜0.05）；在治疗12 w末，替比夫定治疗患者完全应答、部分应答和无应答率分别为57.5%、40.0%和2.5%，而拉米夫定治疗患者则分别为37.5%、45.0%和17.5%，其中完全应答率显著高于拉米夫定组（P＜0.05）。结论替比夫定联合胸腺肽α-1治疗慢性乙型肝炎患者早期疗效更优。

慢性乙型肝炎；替比夫定；胸腺肽α-1；治疗

自1963年Blumberg发现HBsAg以来已超过半个世纪，目前慢性乙型肝炎仍然是一个全球性的健康问题[1]。WHO统计数据显示全球约20亿人曾感染过HBV，约3.5亿人转变为慢性乙型肝炎患者，全世界每年有约100万人死于HBV感染相关性肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌[2]。目前，抗病毒治疗被公认为慢性乙型肝炎治疗的关键[3]。本文采用替比夫定联合胸腺肽α-1治疗慢性乙型肝炎患者，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料我科2013年1月至2015年12月收治的CHB患者80例，男性43例，女性37例；年龄42±15岁；病程0.5～5年。所选病例符合《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[3]。纳入标准：（1）年龄≥16岁；（2）血清HBV DNA≥1.0×104copies/m l；（3）ALT≥2×正常值上限（ULN）；（4）治疗前未接受过核苷（酸）类、α-干扰素治疗。排除标准：（1）合并其他嗜肝病毒或HIV感染；（2）合并脂肪性肝病、酒精性肝病或药物性肝损伤；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）存在精神障碍性疾病。所有患者签署知情同意书。将患者分为两组，两组年龄、性别、肝功能和HBV DNA水平等方面比较，无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法治疗组患者接受替比夫定（素比伏，北京诺华制药有限公司）600 mg口服，1次/d，胸腺肽α-1（基泰，海南双成药业有限公司）1.6 mg皮下注射，2次/w；对照组患者口服拉米夫定（贺普丁，葛兰素史克公司）100 mg，1次/d，和胸腺肽α-1（同上）治疗。两组均应用胸腺肽α-1 12 w。

1.3 观察指标使用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测血生化指标（宁波美康生物科技股份有限公司）；采用ELISA法检测血清HBV标志物（上海科华）；采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA（广州中山大学达安）。

1.4 疗效判断标准完全应答：血清HBV DNA低于检测下限（＜1.0×103copies/ml），ALT复常，HBeAg阳性患者HBeAg转阴；部分应答：血清HBV DNA下降大于2个log10，但仍能检测出，ALT复常，伴或不伴有HBeAg转阴；无应答：未达到上述任何应答水平[4]。

1.5 统计学方法应用SPSS 11.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标变化的比较在抗病毒治疗后，治疗组患者肝功能改善情况明显优于对照组（P＜0.01，表1）。

2.2 两组血清HBV DNA和HBeAg阴转率比较替比夫定治疗患者血清HBV DNA阴转率显著高于拉米夫定治疗患者（P＜0.05，表2）。

表1 两组治疗前后肝功能指标（±s）的比较

表1 两组治疗前后肝功能指标（±s）的比较

①P＜0.05

例数ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）治疗组治疗前40 168.8±14.3 96.4±57.7 21.5±7.2 38.0±4.2治疗4 w 72.8±14.1 44.0±18.2 19.5±8.6 37.7±4.8治疗12 w 26.1±11.5①18.8±20.5①16.5±6.1 38.5±4.7治疗组治疗前40 165.7±20.5 97.5±38.8 21.0±2.5 37.8±4.4治疗4 w 121.3±22.8 71.7±26.9 19.3±2.5 38.4±3.8治疗12 w 59.2±8.1 33.8±32.1 16.5±4.5 38.8±3.7

表2 两组血清HBV DNA和HBeAg阴转率（%）比较

2.3 两组应答情况比较在治疗12 w末，治疗组完全应答率明显高于对照组（P＜0.05，表3）。

表3 两组应答率（%）比较

2.4 不良反应40例应用替比夫定治疗的患者在治疗期间有4例出现一过性血清肌酸激酶升高，但均未出现肌病的临床表现，亦未进行药物干预，随着治疗的延续，肌酸激酶均自行恢复正常。

3 讨论

治疗慢性乙型肝炎患者的目标是持久地抑制HBV复制，尽可能地使病毒被清除。从长期来看，抑制病毒复制能够有效地阻止肝细胞破坏，防止或延缓肝硬化和肝细胞癌的发生。抗病毒治疗可迅速抑制HBV复制，减少病毒在肝细胞间的传播，同时减少肝细胞膜靶抗原表达，降低细胞毒性T细胞对感染肝细胞的攻击，减轻肝细胞的变性和坏死[5]。胸腺肽α-1是一种人工合成的氨基酸多肽，通过刺激外周淋巴细胞丝裂原促进T淋巴细胞成熟，增加干扰素和6白细胞介素等细胞因子水平，提高其活性，增强人体抗感染能力[6-9]。目前，抗HBV药物有α-干扰素和核苷（酸）类似物两大类。在应用干扰素过程中，可出现多种不良反应。在这种情况下，就可选择核苷（酸）类似物治疗。替比夫定是2007年在我国上巿的一种人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV DNA多聚酶药物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物，即腺苷，通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5'-腺苷竞争，能够抑制HBV DNA多聚酶的活性。该腺苷被整合到HBV DNA链上，将导致HBV DNA延长终止，从而抑制HBV复制。替比夫定还能抑制HBV DNA链的合成，与拉米夫定比，替比夫定有更强的抗病毒活性，能够有效遏制CHB患者病毒复制，有更高的HBV DNA阴转率，HBeAg血清转换率也较高[10-13]。减少肝细胞表面HBeAg表达，能减轻免疫反应对肝细胞的损害，减轻肝组织炎症和肝细胞坏死，减轻邻近肝细胞感染病毒，促进肝功能恢复。替比夫定还能抑制肝细胞凋亡和Fas蛋白表达，减轻肝细胞损害。虽然替比夫定与胸腺肽α-1的治疗作用机制各不相同，但它们的合并应用具有一定的互补性。本组资料表明，替比夫定起效比拉米夫定快，在治疗12周时替比夫定治疗患者肝功能指标已基本恢复正常，血清HBV DNA转阴，部分患者已出现HBeAg血清学转换，提示替比夫定联合胸腺肽α-1治疗效果较拉米夫定好。

在治疗观察中我们发现，部分患者在替比夫定应用过程中可伴有一过性血清ALT升高，可能与病毒复制被抑制，T细胞免疫功能增强，机体特异性抗HBV免疫应答反应被提高有关。

替比夫定是经FDA批准的治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物，也是其中唯一一种属于妊娠期应用的B级药物。替比夫定能特异性抑制HBV DNA聚合酶，而对人类DNA聚合酶无影响。毒理学研究表明替比夫定无致癌、致畸、致突变性，亦无线粒体毒性[14-16]。相比较拉米夫定的作用，替米夫定具有更强的抗病毒活性，能快速抑制HBV DNA复制，降低血清和肝组织病毒抗原表达，从而减少肝细胞表面HBsAg和HBeAg表达，减轻免疫反应对肝细胞的损害，防止肝细胞感染病毒，减轻肝组织炎症和纤维化，促进肝功能恢复。此外，替比夫定联合胸腺肽α-1治疗还能有效地抑制HBV复制，降低机体HBV载量，从而减轻肝脏损伤，延缓肝纤维化进展，防止进展至肝硬化。

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（收稿：2016-06-29）

（本文编辑：陈宗炳）

Prevalence of cardiovascu lar diseases in patients with chronic hepatitis C

Jiang Hai,Xue Mingyue.
Department of Infectious Diseases,People's Hospital,Haian County，Haian 226600，Jiangsu Province，China

Hepatitis B;Telbivudine;Thymosin alpha-1;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.019

226600江苏省海安县人民医院感染病科

姜海，男，42岁，副主任医师。

E-mail:1304491517@qq.com