赵晓菲，安　高，郭亚春，邢恩宏，宋鸿儒△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

综述讲座

细胞因子在类风湿性关节炎中的研究进展*

赵晓菲1，安高1，郭亚春1，邢恩宏2，宋鸿儒1△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

类风湿关节炎；细胞因子；白介素

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、炎症性、组织特异性自身免疫性疾病，主要表现为关节滑膜组织的慢性炎症病变，病理特征是慢性炎症细胞浸润，滑膜增厚、血管新生等，最终导致关节畸形，功能丧失，其病因和发病机制较复杂，至今仍未完全明确。但有较多研究表明：在RA的发病及病程中，免疫细胞及其分泌的细胞因子均起着非常重要的作用。活化的免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）可以分泌多种细胞因子，这些细胞因子能介导细胞间的信息传递，参与炎症反应、诱导免疫细胞分化。在RA的发生发展中，研究较多的细胞因子有IL-2、IL-6、TNF-a、IFN-γ、IL-4、IL-10、TGF-β等，但近年来新发现的一些细胞因子，其对RA的作用也逐渐被阐明。本文就这些新发现的细胞因子在RA中的作用综述如下。

1　IL-17

IL-17A，由Rouvier首次发现并命名，属于IL-17细胞因子家族的标志性细胞因子，主要由Th17细胞、γδT细胞和NK细胞分泌，在TGF-β和IL-1β存在的情况下可诱导iNKT细胞产生IL-17［1］。IL-17是一种促炎性的细胞因子，能在机体抗胞外菌和真菌感染中能发挥关键作用［2］。IL-17的异常表达也与自身免疫性疾病有关。IL-17能够促进TNF-a分泌，进而诱导滑膜液中IL-1、IL-6等细胞因子的表达，协同促进RA发病［3］。IL-17在未经治疗的RA患者血清和滑膜液中高表达，与同期就诊的骨关节炎（OA）患者具有明显差异，与患者超敏C反应蛋白（hs-CRP）、类风湿因子（RF）、疾病活动度（DAS28）、X线片Sharp评分呈正相关［4-6］。接受治疗后的RA患者血清中IL-17水平、RF水平及疾病活动度评分均有不同程度的降低［7］，提示IL-17可作为RA患者病情活动的检测指标和治疗效果的观测指标。近年来，已有抗IL-17单克隆抗体投入临床试验［8］，但目前还没有确切的研究数据，现在有关抗IL-17治疗RA的研究大多应用于动物实验模型［9］，拮抗IL-17治疗RA，已引起医学界的广泛关注。

2　IL-21

IL-21在2000年发现并命名，与IL-2家族成员共用一个受体亚单位γ链，属于IL-2细胞因子家族成员，该家 族 还 有IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15等 细 胞 因 子。IL-21主要由CD4+T细胞和NK细胞分泌产生，可以通过激活JAK/STAT信号通路，影响细胞的增殖［10］、活化、分化，促进其免疫功能的发挥。研究发现［15］，IL-21能够促进RA患者和CIA模型小鼠的破骨细胞生成，参与骨质破坏，能够诱导滑膜释放基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinases，MMPs）参与关节病变，同时，IL-21还可以诱导RA患者外周血单个核淋巴细胞（PBMC）激活，分泌大量促炎症细胞因子TNF-a、IFN-γ、IL-2［12］，这些炎症因子已经被证实参与了RA的发病。临床研究发现［13］，RA患者血清中IL-21高表达，用甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗RA患者24周后，RA患者血清IL-21水平明显低于入院治疗前［14］，说明IL-21在RA发病中发挥重要作用。从这些结果我们可以预测，用靶向IL-21的药物治疗RA，应该是一个不错的研究方向。

3　IL-22

IL-22是IL-10家族的一员，主要由Th17、Th22、NK等细胞产生。高浓度的IL-22能够激活Stat3信号途径，促进成纤维样滑膜细胞增殖［15］，还能诱导RA患者滑膜成纤维细胞分泌IL-6，进而促进幼稚T细胞向Th17细胞分化，导致滑膜炎症的持续性进展，减少IL-22分泌可以阻止滑膜炎症的破坏［16］。重组人IL-22可以通过p38MAPK/ NF-kB或者JAK2/STAT3通路，上调破骨细胞分化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）mRNA和蛋白的表达，促进破骨细胞的生成，影响RA的进展［17］。在研究活动期、缓解期RA患者及健康人时发现，处于不同时期的RA患者血清中的IL-22水平差异性明显，RA患者的DAS28评分、CPR与骨破坏程度等指标均与IL-22呈正相关［18-19］。除此之外，IL-22在炎症性疾病还表现出炎症和抗炎的双重作用。在研究胶原诱导的关节炎小鼠模型（CIA）时发现，IL-22在CIA发病起始能加快疾病的进展，但是在病情稳定后却能起到保护作用［20］。IL-22在自身免疫性疾病中的作用越来越受到重视，在RA病程进展中的作用也是毋庸置疑的。作为IL-10家族新发现的一种细胞因子，IL-22仍需进一步研究。

4　IL-23

IL-23属于IL-12细胞因子家族成员，在结构上与IL-12相似，主要来源于活化的单核巨噬细胞、B细胞。IL-23在RA患者血清中高表达，并与CRP、DAS28评分、X线分期呈正相关，经过药物治疗后的RA患者血清IL-23水平和DAS28评分均下降［21-22］。应用药物Cilostazol通过抑制NF-kB途径减少IL-23的生成，可以显著改善关节炎症破坏程度［23］。IL-23与RA的发生发展密切相关，而且近年来有关IL-23对RA的研究越来越多，开发针对其的药物也很有前景。

5　IL-27

IL-27属于IL-12家族的细胞因子，主要由抗原提呈细胞产生，在T淋巴细胞的分化、活化中发挥重要作用［24］。RA患者血清中IL-27水平较高，经治疗后患者血清IL-27水平显著下降，提示IL-27的过度表达可能参与了RA的免疫性致病机制［25］。重组IL-17可以使CIA模型小鼠的骨髓来源的树突状细胞（bone marrow-derived dendritic cells，BM-DCs）中IL-27的表达增高［26］，提示IL-17可能不是直接对关节产生损伤而是可能通过IL-27产生的作用。IL-27具有免疫抑制和免疫促进双重特点，作为具有双向调节作用的一种多效性免疫调节因子，有望成为新的免疫关注热点。

6　IL-32

IL-32是在利用基因芯片技术研究诱导IL-18高表达时发现的一种新型白细胞介素，是一种促炎症细胞因子，可以诱导分泌多种炎症因子，在炎症反应和自身免疫性疾病中起着重要作用。IL-32可以诱导多种炎症介质的产生，在关节的破坏中有很重要的作用［27］，其亚型（IL-32γ）可以通过JNK和NF-kB通路，以剂量依赖形式上调趋化因子CCL5的表达，IL-32可以通过IL-32γ的这种趋化潜能参与RA的促炎作用［28］。IL-32能够促进类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）增殖［29］，参与RA的发病过程。在胶原诱导的关节炎小鼠的发病过程中，关节组织IL-32mRNA表达水平与对照组相比具有显著差异，血清里的IL-32水平也随炎症的进展升高，RA患者血清中的IL-32水平较高，并且IL-32还与骨质破坏程度、DAS28等临床相关指标正相关［30］。虽然IL-32与RA病情密切相关，但目前有关IL-32的调控机制及其在临床上的应用研究较少，将其抗体及拮抗剂应用于RA，具有很好前景。

7　IL-37

IL-37于2001年发现并命名为IL-17F，2010年将其更名为IL-37［31］，属于IL-1家族成员。IL-1家族成员大多是促炎性细胞因子，但是IL-37不同于IL-1家族的其它成员，它是一种天然的免疫应答抑制物，能够抑制多种炎性因子的表达。IL-37作为一种新发现的细胞因子，在疾病的研究中还比较少。陈欢雪等［32］研究表明，RA患者血清的IL-37水平显著高于正常对照组，同时，与患者的DAS28、CPR等临床指标密切相关。虽然它的抗炎和免疫调节机制尚不完全清楚，但作为抗炎抑制因子，它的生物抑制属性受到了大家的重视。IL-37在疾病的研究中有一些成果，但是在RA的研究较少，尤其在受体、免疫调节机制等方面仍需更加深入的研究。

8　小结

在RA发病中，各种细胞因子不是独立存在的，它们相互调节、相互影响，形成复杂的细胞因子网络。细胞因子对RA的作用研究较多，而且已经有相关的生物制剂应用于的临床。随着基因工程、细胞工程的飞速发展，研究者新发现了一些细胞因子，这些新发现的细胞因子，为RA的治疗提供了新的靶点以及治疗前景。

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R593.22

A

1004-6879（2016）01-053-04

2015-04-08）

* 国家自然科学基金（81273986）