钟美蓉，邵春燕，陈爱华，吴珊珊

（1.秦皇岛军工医院，河北秦皇岛　066000；2.中国人民解放军第266医院）

急性阑尾炎相关生物标志物研究进展

钟美蓉1，邵春燕2，陈爱华1，吴珊珊1

（1.秦皇岛军工医院，河北秦皇岛066000；2.中国人民解放军第266医院）

急性阑尾炎；诊断；生物标记物；WBC；CRP；SAA；G-CSF；IL-6

急性阑尾炎是急腹症最常见的病因，也是腹部外科的常见病。有资料显示［1］，该病的个人终身发病率为9%，但因阑尾解剖位置变异较多，故临床表现亦多种多样。阑尾炎具有典型的症状体征容易诊断，但不典型的急性阑尾炎极易误诊，尤其是特殊人群，如儿童、老年人、生育年龄的女性，以及患有其它泌尿生殖系统疾病者，另外，妇科炎症也可出现类似急性阑尾炎的症状［2］。尽管目前诊断技术不断改进，但腹腔镜手术率仍高达30%［3］。CT诊断阑尾炎的准确率为90%，但因其高辐射而限制了其应用［4］。在美国，超声检查诊断可疑急性阑尾炎的准确率为83.7%［5］，但超声受操作者经验的影响比较大，且容易受肠胀气等因素的影响。因此，临床医生迫切需要一种无辐射且准确率高的检验方法来提高急性阑尾炎诊断的准确率，为此，很多学者针对阑尾炎的有效标记物做了大量研究。本文就新型生物标记物进行综述。

1　急性阑尾炎的传统生物标志物

白细胞（WBC）分类计数是诊断细菌感染的传统方法之一，常用作急性阑尾炎的辅助诊断。在WBC分类中，中性粒细胞占比最高［6］。临床上，当中性粒细胞比率升高时常考虑是细菌感染，而淋巴细胞比率升高时常考虑为病毒感染。Goodman等［7］通过不同的实验发现，急性炎症患者外周血不仅中性粒细胞升高，还会出现淋巴细胞降低的现象。另有资料显示［8］，WBC和中性粒细胞计数增加的程度与炎症的严重程度是相平行的，且复杂型阑尾炎WBC和中性粒细胞计数较单纯性阑尾炎升高更为明显。WBC分类计数因具有取样方便、用血量少、方法成熟、易于标准化和结果回报迅速等优点被广泛应用于临床，但是WBC计数在诊断细菌性感染敏感性及特异性方面存在一定的局限性。比如：WBC计数的医学参考范围较宽（4×109/L -10×109/L），其正常参考值的上限值是下限值的2.5倍，正常状态下，WBC计数接近下限数值的个体在其数值变化一倍甚至两倍以后，有可能仍在正常范围内。此外，WBC计数的个体间差异明显，因此，检出的阳性率也较低，仅凭此项诊断判断是否存在细菌感染，时常会发生漏诊。且当机体发生局限性感染、轻度感染或患者对感染因素反应性较差［9］，如年龄较大、免疫系统功能低下、恶性肿瘤等情况时，往往会出现WBC总数正常，甚至低于正常。同时，WBC计数易受运动、精神、情绪、激素等多种因素影响。因此，WBC计数升高并不能准确反应炎症的严重程度。

2　急性阑尾炎的新型生物标志物

2.1C反应蛋白（CRP）CRP是一种由肝脏合成的非特异性急性炎症反应的产物，生理上已被证明可以通过加速吞噬和趋化来激活血小板，从而提高细胞免疫。其首先在急性炎症患者的血清中发现，可以结合细胞壁C多糖的蛋白质，能激活补体，促进吞噬和其它免疫调控作用。孙青海等［10］认为，当急性感染发生时，通过白细胞介素-1及前列腺素E等细胞因子介导，造成CRP释放增多，在炎症或急性组织损伤后4-6小时迅速升高，36-50小时达高峰。因此，在急性阑尾炎的实验室检查中，CRP检测正逐渐受到人们的关注，同时，CRP不受性别、年龄、贫血、高球蛋白血症等因素的影响［11］。也有报道，慢性阑尾炎术后，CRP也可以升高，这可能与慢性阑尾炎手术作为一种创伤手术，一样可以引起机体免疫功能的变化有关。Andersson等［12］的实验研究显示，CRP诊断急性阑尾炎的敏感度为81%，准确率为59%。Xharra等［13］在2012年进行了大规模临床实践，均证实CRP对于诊断急性阑尾炎具有较高的敏感度及准确率，其敏感度85%，准确率68%。

2.2血清淀粉样蛋白A（SAA）SAA是由肝细胞产生的另一种急性时相反应蛋白，是非特异性炎症标志物。SAA能够促进IL-1、IL-8、IL-23、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子的表达。正常人血清SAA浓度平均值为2.33mg/L，在急性时相反应中，通过IL-1、IL-6和TNF刺激，肝脏中激活的巨噬细胞和纤维母细胞合成SAA的能力增加，可使SAA浓度升高100-1000倍［14］。近几年，临床研究把目光集中在炎性疾病的反应时间上，用SAA对急性炎症性疾病时间的反应进程进行评估。研究发现，SAA在炎性反应大约8h后开始升高，且超过参考范围上限时间早于CRP。CRP正常人中位数值与参考范围上限的差距约有10倍，而SAA仅是5倍。轻微感染，如许多病毒感染，SAA升高要比CRP更为常见。另外，在感染性疾病中，SAA的绝对上升要高于CRP。SAA和CRP的反应形式在急性感染的恢复阶段是平行的，同时适用于细菌和病毒感染［12］。Lycopoulou等［15］人的实验研究证实了SAA对外科阑尾炎诊断的敏感性为86%，特异性为83%，42名急性阑尾炎病人的SAA水平均上升，而只有28名病人的WBC超出正常值，33人CRP异常。此外，他们还发现，与WBC和CRP相比，在炎症条件下，SAA水平会更早和更动态地上升。因此，SAA可以用于早期阑尾炎的诊断。

2.3钙卫蛋白（S100A8/A9）S100A8/A9是一种钙结合蛋白/基因的异源二聚体，被认为具有抗炎和抗菌的性能，主要存在于中性粒细胞，与急性炎症尤其是胃肠道炎症密切相关［16］。S100A8/A9在多种炎症性疾病时升高，包括呼吸系统疾病、消化系统疾病，并且S100A8/A9与疾病的活动性相关［17］。Bealer等［18］在2010年将S100A8/ A9作为急性阑尾炎的诊断工具，敏感性为93%，特异性为54%。2012年，Mills等［19］进行了843例关于阑尾炎患者S100A8/A9的临床研究，发现敏感性为96%、特异性为16%。由此可见，S100A8/A9是一个很有前途的、新的阑尾炎诊断标志物，可能有助于区分急性阑尾炎和非炎症引起的急腹痛。

2.4白细胞介素6（IL-6）IL-6可由多种细胞合成，在感染或外伤引起的急性炎症反应中诱导急性期反应蛋白的合成，还能有效地促进TNF和IL-1诱导的恶病质。一项包括280例3-18岁疑似阑尾炎病人的前瞻性研究显示，在阑尾炎早期，IL-6水平升高时，其炎症的严重程度也随之升高［20］。在另外一个80例的前瞻性研究中，Paajanen等［21］发现，IL-6诊断急性阑尾炎的敏感性为84%、特异性为79%，明显高于WBC和CRP。虽然这些研究表明IL-6水平与急性阑尾炎之间有明显的关系，但并未提示检测IL-6有助于提高阑尾炎的诊断率［22］。

2.5平均血小板体积（MPV）MPV是一种常用的临床检测指标，常用于判断出血倾向及骨髓造血功能变化，现已被证明是全身炎症反应的标志，在活动性急性胰腺炎、心血管疾病、脑血管及类风湿性关节疾病和其它炎症性疾病中都存在MPV值的变化［23］。研究表明，MPV值是急性阑尾炎诊断中的一个重要参数，其敏感性为45.8%，特异性为87.5%。WBC和中性粒细胞升高是诊断急性阑尾炎常用的指标，如果同时伴有MPV降低，可以增加急性阑尾炎的确诊率，因此，MPV可以用来作为诊断急性阑尾炎的生物标志物［24］。

2.6粒细胞集落刺激因子（G-CSF）G-CSF是一种糖蛋白，可刺激骨髓造血干细胞增殖，在抗感染的非特异性细胞免疫过程中起重要作用。当化脓菌或其毒素侵入人体时，血清或体液中的G-CSF迅速升高，并在感染得到控制后回降至正常水平。Allister等［25］人检测急性阑尾炎患者的G-CSF时发现，G-CSF在患者体内呈现过表达趋势。在临界值为28.3pg/ml的情况下，G-CSF在炎性疾病时的敏感性为91%、特异性为51%。而且血清G-CSF水平与急性阑尾炎患者的严重程度密切相关，可以帮助临床医生确定急性阑尾炎的严重程度，是急性阑尾炎的另一种有前途的新型标记物。

2.7尿亮氨酸α-2糖蛋白（LRG）LRG是近年学者关注的一种G蛋白耦联受体家族成员，可能对干细胞和分化较原始的细胞具有标记作用。Kentsis等人［26-27］在2010年和2012年的研究中发现，18岁以下的阑尾炎患者尿中LRG 比未患阑尾炎者高100倍。部分患者的阑尾虽有病理学改变，但影像学检查显示阴性，可通过LRG水平升高诊断为阑尾炎。在肾盂肾炎和其它细菌感染时，尿中LRG 也可能升高，这就要求临床工作者要进行鉴别诊断。另外，使用选择离子监测质谱法直接检测尿液LRG的AUC为0.99，而使用市售的lrg-elisa检测LRG的AUC值为0.80，这一差别将影响临床医师的决策。因此，医务工作者在诊断阑尾炎时需结合临床表现对LRG的结果做出判定。

3　小结

随着科学技术的进步和医学的发展，对于阑尾炎的诊断涌现出了不少生物标志物，但均存在不同的局限性，很多指标仅限于实验研究。因此，在临床工作中，对于影像学检查难以判断的、怀疑阑尾炎的患者，应根据个体差异，选择性地检查相应的生物标志物，以明确诊断。

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