梅祥宝, 黄后宝

（皖南医学院第一附属医院泌尿外科， 安徽芜湖　241001）

浅表性膀胱癌术后灌注治疗研究进展

梅祥宝, 黄后宝△

（皖南医学院第一附属医院泌尿外科， 安徽芜湖241001）

浅表性膀胱癌；膀胱灌注；免疫治疗；细胞因子

膀胱肿瘤是泌尿生殖系统疾病中最常见的肿瘤，且其发病率有逐年增高的趋势。其中浅表性膀胱癌约占75%-85%，虽然预后较好，但仍有70% 的复发率。浅表性膀胱癌又称非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），病理类型为移行细胞癌，经尿道膀胱肿瘤切除（TURBt）是目前治疗NMIBC最常用的一种治疗方法，其适应证是细胞分化好、直径＜2cm的Ta期和T1期的浅表型膀胱肿瘤。但据文献［1］报道，术后的复发率为50%-70%，因此，控制术后的复发率是临床研究的重点。使用药物行膀胱灌注是预防浅表性膀胱肿瘤术后复发的重要措施［2］，临床上应用的膀胱灌注药物主要有化疗药物、免疫调节剂和细胞因子等。

1　膀胱灌注化疗

目前，临床上推荐TURBT术后即刻膀胱灌注化疗，有研究表明，术后即刻灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞，能显著降低浅表性膀胱肿瘤的复发率［3］。膀胱灌注化疗的效果与尿液pH值、化疗药物浓度相关，其中化疗药物浓度比药物剂量更为重要。常用的膀胱内灌注化疗药物包括吡柔比星（THP）、多柔比星（ADM）、表柔比星（E-ADM）、羟喜树碱（HCTP）、丝裂霉素C（MMC）、吉西他滨（GEM）等。

1.1THP、ADM、E-ADM都属于蒽环类抗癌药。THP、EADM的化学结构与ADM相近，均是ADM的同分异构体，与ADM相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。它们对癌细胞的作用机制主要是抑制DNA聚合酶α和β，阻碍核酸的合成，药物能嵌入DNA的双螺旋链中，阻碍肿瘤细胞进行到细胞分裂期，导致肿瘤细胞死亡。它们的优势在于起效快、抗肿瘤作用强，对人体其它器官刺激性比较弱等。目前，临床上常用剂量为THP每次30-50mg、ADM每次30-50mg、E-ADM每次50-80mg。研究发现［4］，THP抗肿瘤活性强，肿瘤组织弥散速度快，抗肿瘤疗效好，可以迅速杀伤肿瘤细胞，且心肌毒性、胃肠道不良反应及骨髓抑制等不良反应较其它蒽环类抗癌药物轻。

1.2HCTP为喜树碱的羟基衍生物，是细胞毒类抗肿瘤药。研究显示，喜树碱及其衍生物可通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ来抑制DNA复制、转录和有丝分裂。此外，HCTP可能还有诱导肿瘤细胞分化和凋亡的作用。临床上常用剂量为每次10-20mg，其优势在于不容易被膀胱黏膜吸收，对膀胱的刺激作用小，同时，HCTP抗肿瘤的作用较强，能有效降低浅表性膀胱肿瘤术后复发率。曾文利等［5］采用HCTP术后膀胱灌注的方法治疗膀胱肿瘤术后患者，结果显示，浅表性膀胱癌的术后复发率仅为14.3%。由于药物成分很少被膀胱黏膜吸收，HCTP骨髓抑制、贫血、肝肾功能损害等全身性化疗反应较少［6-7］。

1.3MMC是一种细胞非特异性抗肿瘤药物，主要针对癌细胞G1期发挥作用，经过活化后，可以与细胞中的DNA进行交叉相接，阻止DNA的合成，而且它还可作用于RNA及蛋白质，抑制RNA和蛋白质的合成［8］。丝裂霉素的分子量小，细胞穿透力强，国外研究认为丝裂霉素灌注后疗效好，类似甚至优于BCG的疗效［9］。张小红等［10］研究发现，丝裂霉素灌注与HCTP、THP、E-ADM、GEM等比较，对预防肿瘤复发差异无统计学意义。膀胱热灌注化疗是把热疗和化疗综合在一起，从而提高对膀胱肿瘤的疗效。近年来，Halachmi［11］、Colombo等［12］均有研究发现，膀胱内灌注MMC并局部微波热疗热能有效防止浅表性膀胱癌术后复发，提高患者的生存率和生存质量，优于单纯化疗。

1.4GEM是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在DNA的合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成至关重要。相关研究证明［13］，GEM对多种实体肿瘤及体外培养的肿瘤细胞有明显抑制作用。在特定条件下，GEM可以有效阻止DNA的合成、进展。在肿瘤细胞抑制中，GEM作用机制独特，可广谱抗瘤，且不良反应小，在浅表性膀胱肿瘤的治疗中具有较高的临床应用价值［14］。金刚等［15］通过对比研究发现，GEM膀胱灌注化疗能降低高危NMIBC复发率，且安全性高，不良反应少。

2　膀胱灌注免疫治疗

通过膀胱内灌注免疫调节剂，可诱导机体局部免疫反应，使膀胱壁内和尿液中细胞因子表达增加，粒细胞和单核细胞聚集，以预防膀胱肿瘤复发、控制肿瘤进展。1976年，Morales率先使用卡介苗（BCG）膀胱灌注来治疗膀胱癌，与膀胱灌注化疗相比，灌注BCG 可以明显降低NMIBC进展为肌层浸润性膀胱癌的几率，持续灌注治疗可以提高治疗效果［16］。目前，BCG膀胱灌注已被视为中、高危浅表性膀胱癌患者术后辅助治疗的金标准。与单纯TUR手术或TUR联合术后膀胱灌注化疗相比，TUR联合术后BCG灌注免疫治疗能预防浅表性膀胱癌术后复发，并能明显降低中、高危肿瘤的进展风险［17］。因此，对于高危浅表性膀胱肿瘤，建议使用BCG膀胱灌注免疫治疗。

BCG膀胱灌注免疫治疗的最佳疗程目前尚无定论。由于膀胱肿瘤术后有开放创面，即刻灌注BCG容易引起严重的副反应，因此，禁止术后立即灌注，通常在术后2周时开始。Morales［18］建议应在术后10天内进行膀胱灌注，他认为此时灌注BCG 可以更多、更好地黏附于膀胱黏膜，但出现严重并发症的几率增加。传统的BCG灌注治疗为每周1次、连续6周的灌注方案，但目前有研究显示［18］，BCG 维持治疗效果要明显优于单个6周灌注方案。BCG膀胱灌注治疗的副反应主要有尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，以及血尿和全身流感样症状，少见的副作用包括结核性败血症、前列腺炎、附睾睾丸炎、肝炎等。有研究显示［19］，联合灌注纤溶酶原抑制剂、干扰素能减少BCG用量，减少副作用而不影响治疗效果。

3　膀胱灌注细胞因子

细胞因子代表一组由由免疫细胞和某些非免疫细胞产生的重要的调节蛋白，起着控制炎症和组织修复功能的作用。大量的实验研究证实，IFN-α、IFN-γ、IL-2和IL-12等具有直接的肿瘤细胞杀伤效应。膀胱癌细胞表达高水平IFN-α受体，而且肿瘤分级越高，受体表达密度越高。Kostakopoulus等［20］首先报道了用IFN-α对浅表性膀胱癌患者进行12-28 个月的灌注，结果复发率为36.66%。IL-2是所有T细胞亚群的生长因子，通过使T细胞由细胞周期的G1期进入S期而促进其增殖，并可促进活化B细胞增殖分化，合成相应抗体，对肿瘤细胞有较强的杀伤作用，已广泛用于各种恶性肿瘤术后的免疫治疗［21］。IL-2可激活并扩增具有抗肿瘤细胞性能的淋巴细胞，这些细胞淋巴细胞具有识别肿瘤细胞信息的功能，被称为细胞毒性T淋巴细胞，带有特异性治疗作用［22］。IL-2不仅能提高膀胱局部抗肿瘤的能力，也能激发全身的免疫反应，从而有效防止浅表性膀胱癌的复发。

4　联合药物膀胱灌注

单一化疗药物的应用容易产生副反应及多药耐药性，联合应用药物可能具有协同抗肿瘤作用，并有减少单一药物副作用的作用，但疗效并不十分肯定。Witjes等［23］的研究用4次MMC+6次BCG膀胱灌注与10次MMC膀胱灌注相比效，用于治疗中危或高危浅表膀胱癌，在复发率、进展率及副作用方面未发现明显差异。殷明洲等［24］认为，HCTP联合BCG交替行膀胱灌注对降低浅表膀胱癌术后复发率效果明显，且毒副反应小。杨渝等［25］报道，将MMC、TPH和BCG联合行膀胱灌注，助于优化机体黏附分子及蛋白酶的表达，降低膀胱恶性肿瘤细胞的侵袭转移能力，促进肿瘤细胞的凋亡。

化疗药物也可与细胞因子联合行膀胱灌注，研究最多的是BCG + INF-α。Mohanty等［26］报道，60mg BCG和500万IU INF-α联合行膀胱灌注，每周1次，8次后改为每2周1次， 8次后改为每月1次，再8次后改为每3个月1次，共行2年，随访5年，第1年年底，84%患者无复发，未发生进展；至第5年年底，仍有36%患者未复发过，进展的发生率仅为20%，表明药物耐受性较好。

5　结语

总之，浅表性膀胱癌术后灌注治疗对膀胱癌的控制和防治复发方面具有重要作用。依据目前经验，对于灌注药物的选择没有明确的标准，推荐对低危浅表性膀胱癌术后可选择化疗药物即刻膀胱灌注，对中、高危浅表性膀胱癌，术后即刻行膀胱灌注化疗，并持续化疗药物或BCG维持灌注治疗，对高危浅表性膀胱癌，首选BCG膀胱灌注治疗（至少维持一年）。对BCG及 常规化疗药物治疗失败又无法行根治性膀胱切除的病人，可选择应用新型药物或联合用药。未来针对危险因素和肿瘤生物学特征的研究，对病人实施针对性的个体化膀胱灌注治疗具有重要意义。

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