丁海耀

青海红十字医院 超声科，青海 西宁 810000



·临床报道·

超声及血清学筛查在高龄孕妇唐氏综合征产前诊断中应用

丁海耀

青海红十字医院 超声科，青海 西宁 810000

目的 探讨超声检查及血清学筛查在高龄孕妇唐氏综合征(DS)中的诊断价值。方法 选取2014年1月至2016年2月青海地区5家医疗机构进行产前筛查的4 018例高龄孕妇(AMA)为研究对象。超声检查以测量颈项透明层厚度(NT)≥3 mm为阳性；血清学筛查采用酶联免疫吸附法(ELISA)定量检测血浆蛋白A(PAPP-A)和人绒毛膜促性腺激素β-亚单位(β-HCG)，以DS风险率1/270作为风险截断值，风险值>风险截断值为阳性。分别计算超声检查、血清学筛查及联合检查(超声检查联合血清筛查)诊断DS的敏感性、特异性，分别绘制3种检查方法的特征曲线(ROC)，计算ROC曲线下面积(AUC)，并用Z检验比较AUC的统计学差异。结果 青海地区先天性心脏畸形发生率为0.47%(19/4018)。超声检查、血清学筛查以及超声联合血清学筛查的准确率分别为13.79%(36/261)、11.63%(30/258)及71.79%(28/39)，AUC分别为0.626(95%可信区间0.534～0.831)、0.602(95%可信区间0.518～0.848)及0.915(95%可信区间0.791～0.973)。联合检查与单独超声检查或单独血清学筛查AUC比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；而超声检查与血清学筛查间AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 超声联合血清学筛查对DS的诊断效能高于单独使用超声检查或血清学筛查，超声联合血清学筛查能有效降低AMA的DS发生率，具有重要的临床意义。

高龄孕妇； 唐氏综合征； 超声检查； 血清学筛查； ROC曲线

Advanced maternal age; Down syndrome; Ultrasonic testing; Serological screening; Receiver operating characteristic curve

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.06.15

高龄孕妇(advanced maternal age，AMA)是指预产期年龄≥35周岁的孕妇。 AMA对妊娠的影响主要有妊娠困难、自然流产、妊娠并发症、胎儿畸形、分娩风险增高等。研究表明，唐氏综合征(down syndrome，DS)患儿的发病率为1/800～1/1 000，其中，AMA占全部发病患者的1/3～1/2[1-3]。因此，对AMA的DS准确诊断以及尽早干预，具有重要意义。超声是一种技术比较成熟的无创性检查，是诊断DS的主要影像学检查方法；另外，血清学产前筛查也在临床上被广泛应用于DS筛查，其主要包括血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)和人绒毛膜促性腺激素β-亚单位(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)的测定。本研究回顾性分析青海地区4 018例AMA的产前超声及血清学筛查结果，并探讨其危险因素。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月至2016年2月青海地区5家医疗机构进行产前筛查的4 018例孕妇作为研究对象。受试者平均年龄(37.23±3.19)岁，平均体质量指数(24.14±3.26)kg/m2。纳入标准：(1)至预产期孕妇年龄≥35岁；(2)单胎妊娠；(3)完整的病历资料及随访结果；(4)羊水穿刺结果或分娩记录；(5)签署知情同意书并同意进行DS血清学检查。

1.2 研究方法

1.2.1 超声检查 使用彩色多普勒超声诊断仪(Philips HD 11、Philips HDI 5000、GE Voluson 730、GE VolusonE 8型号)，探头频率为2～5 MHz。于妊娠 11～13周，测量颈项透明层厚度(nuchal translucency，NT)，以及皮肤与颈椎上软组织之间距离最宽的透明地带。异常标准为NT≥3 mm[4]：NT值为异常值者，即超声检查的高危孕妇。

1.2.2 血清学筛查 于妊娠15～21周，空腹取孕妇静脉血2 ml，分离血清，采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)定量检测PAPP-A和β-HCG。根据检测结果，应用T-risk风险分析软件，计算中位数倍数值(multiples of median，MoM)[5-6]。以DS风险率1/270作为风险截断值：风险值>风险截断值者，即血清学筛查的高危孕妇。高危孕妇均在知情同意前提下行羊水穿刺染色体检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，分别计算超声检查、血清学筛查及联合检查(超声检查联合血清筛查)诊断DS的敏感性、特异性。用MedCalc软件绘制诊断效能的受试者工作特征曲线(ROC)，计算ROC曲线下面积(AUC)，并用Z检验比较AUC的统计学差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DS的诊断情况 纳入本研究的4 018例AMA中，孕中早期检查NT≥3 mm异常者为261例，阳性率为6.50%；血清学筛查异常者258例，阳性率6.42%；超声与血清学筛查联合，39例两种均异常，阳性率为0.97%。所有AMA中，明确诊断DS者19例。其中，共131例孕妇在进行了羊水穿刺染色体检查，发现DS者18例；1例超声检查为AMA，而孕期未行羊水穿刺检查；另有1例孕妇联合检查结果均为低危，而患儿为DS。

2.2 超声检查、血清学筛查及联合检查的DS诊断结果比较 超声检查的准确率13.79%(36/261)，血清学筛查的准确率11.63%(30/258)，联合检查的准确率71.79%(28/39)。超声检查AUC为0.626(95%可信区间0.534～0.831)，血清学筛查AUC为0.602(95%可信区间0.518～0.848)，联合检查AUC为0.915(95%可信区间0.791～0.973)。对3种检查的AUC行Z检验结果：超声检查与联合检查比较，差异有统计学意义(Z=2.418，P<0.01)；血清学筛查与联合检查比较，差异有统计学意义(Z=2.255，P<0.01)；而超声检查与血清学筛查比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

DS即21-三体综合征，又称先天愚型或Down综合征，是小儿最常见的由常染色体畸变性所导致的出生缺陷类疾病之一，其临床特征为严重先天智力障碍和特殊面容，患者基本丧失生活自理能力。全国出生缺陷监测数据显示，中国出生缺陷总发生率呈上升趋势，每年新增2.7万DS患儿[7]。目前，DS尚无有效的治疗方法，主要以产前筛查预防为主。AMA由于卵子质量下降，骨盆和韧带功能退化，软产道组织弹性减小以及子宫收缩力减弱等诸多原因。与适龄孕妇比较，AMA的DS发生率偏高，差异有统计学意义[8]。所以， AMA行产前超声及血清学筛查就显得更加重要。本研究回顾性研究了2014年1月至2016年2月青海地区5家医疗机构产前筛查的4 018例AMA的临床资料，产前超声及血清学筛查及后期产后随访结果显示DS的发生率为0.47%(19/4 018)。

本研究利用ROC曲线分析超声检查、血清学筛查及联合检查对DS的诊断价值。ROC曲线是一种广泛应用于临床诊疗和人群筛检研究的统计学方法，是公认的评价诊断有效性的可靠指标[7-9]。ROC实质是分别计算不同方案的敏感性、特异性、AUC对诊断效果进行综合评价[10]。本研究发现，联合检查对DS的诊断效能高于单独使用超声检查或血清学筛查。这主要是由于超声检查存在一定的局限性，只提供胎儿某个部位的断面图像，缺乏立体结构的呈现，对一些复杂形态结构的改变难以辨认，对遗传病的判断易漏诊、误诊[11]。而DS胎儿的母血中 PAPP-A 浓度明显降低，β-hCG浓度明显升高，二者是目前应用最为广泛的孕期DS筛查标志物[12-15]。

目前，国内外公认的DS诊断“金标准”是羊水穿刺染色体检查，但因为0.5%～l.0%的胎儿丢失率而让许多家庭不愿接受。因此，采用哪一种筛查方案能达到更高的检出率，使羊水穿刺染色体检查更有针对性，是目前关注的核心问题。本研究发现，超声联合血清学筛查可明显减少DS筛查的误差，提高对DS诊断特异性、敏感性以及DS的阳性检出率，且易被孕妇接受，从而有效地防止和降低了DS患儿的出生率，具有重要的临床意义和社会价值。

[1] 李 华,何旭霞.孕中期唐氏综合征筛查3 438例结果分析[J].当代医学,2015,21(15):30-31.

[2] 高雪峰.胎儿染色体结构和数目异常的遗传咨询和处理决策[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(8):614-618．

[3] 王 挺,文 萍,李 琼,等.产前血清学筛查MoM低值和临界风险在染色体异常诊断中的应用[J].江苏医药,2013,39(16):1942-1944．

[4] 侯立业,徐作峰,李 佳,等.高频超声检测早孕期胎儿颈项透明层的临床价值[J].中国临床医学影像杂志,2013,24(2):133-134.

[5] Palomaki GE,Kloza EM,Lambert-Messerlian GM,et al.DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome:an international clinical validation study[J].Genet Med,2011,13(11):913-920.

[6] Sehnert AJ,Rhees B,Comstock D,et al.Optimal detection of fetal chromosomal abnormalities by massively parallel DNA sequencing of cell-free fetal DNA from maternal blood[J].Clin Chem,2011,57(7):1042-1049.

[7] 刘启兰,胡娅莉,许争峰,等.江苏地区以人群为基础的唐氏综合征产前筛查和诊断研究[J].中华医学遗传学杂志,2010,27(3):340-342．

[8] 徐遵鹏,李 蓓,廖 灿,等.广州市早孕期产前筛查胎儿染色体异常的结果分析[J].中华医学遗传学杂志,2014,31(5):632-635．

[9] Ashoor G,Syngelaki A,Wagner M,et al.Chromosome-selective sequencing of maternal plasma cell-free DNA for first-trimester detection of trisomy 21 and trisomy 18[J].Am J Obstet Gynecol,2012,206(4):322.

[10] Yi JP,Vitaliano PP,Smith RE,et al.The role of resilience on psychological adjustment and physical health in patients with diabetes[J].Br J Health Psychol,2008,13(Pt 2):311-325.

[11] 王宏谢,谢建生,袁 晖,等.高龄孕妇胎儿唐氏综合征血清筛查与年龄筛查的效能对比[J].中国妇幼保健,2015,30(8):1201-1204.

[12] 张 檀,周丽萍,陈志央.孕中期血清产前筛查与不良妊娠结局的相关性分析[J].中华医学遗传学杂志,2012,5(8):608-610.

[13] Hata T,Tanaka H,Noguchi J,et al.Four-dimensional volume-rendered imaging of the fetal ventricular outflow tracts and great arteries using inversion mode for detection of congenital heart disease[J].J Obstet Gynaecol Res,2010,36(3):513-518.

[14] Blehaut H,Mircher C,Ravel A,et al.Effect of leucovorin(folinic acid)on the developmental quotient of children with Down's syndrome(trisomy 21)and influence of thyroid status[J].PLoS One,2010,5(1):e8394.

[15] Williams PJ,Bulmer JN,Innes BA,et al.Possible roles for folic acid in the regulation of trophoblast invasion and placental development in normal early human pregnancy[J].Biol Reprod,2011,84(6):1148-1153.

青海省卫生计生指导性科研课题

丁海耀(1980-)，男，江苏人，主治医师

2095-5561(2016)06-0377-03

R714.5

B

2016-11-09