娄丽丽，巩海红，张明强，高金明

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院呼吸内科，北京 100730



·论著·

噻托溴铵治疗重度持续哮喘疗效及安全性Meta分析

娄丽丽，巩海红，张明强，高金明

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科，北京 100730

摘要：目的对噻托溴铵治疗重度持续哮喘的疗效及安全性进行系统评价与分析。方法计算机检索Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、PubMed、Ovid Medline、中国期刊全文数据库 (CNKI)、维普中文科技期刊全文数据 (CSJD)，检索时间为1946年1月至 2015 年 2 月，查找关于噻托溴铵治疗重度持续哮喘的随机对照试验(RCT)；对于符合纳入标准、排除标准的 RCT进行资料提取及质量评价；采用Revman5.3 软件对纳入文献行进 Meta分析。结果共纳入 5 项 RCTs共计1433名患者，结果显示，与安慰剂组相比，噻托溴铵组第 1 秒用力呼气容积(FEV1)峰值[加权均数差(WMD)：0.13L，95%置信区间(CI)：0.10～0.16 L，P<0.00001]、FEV1谷值(WMD：0.09 L，95%CI：0.06～0.12 L，P<0.00001]、用力肺活量(FVC)峰值(WMD：0.10 L，95%CI：0.06～0.14 L，P<0.00001)、FVC谷值(WMD：0.12 L，95%CI：0.08～0.17 L，P<0.00001)、晨起呼气峰值流速(PEF)(WMD：9.21 L/min，95%CI：4.2～14.23 L/min，P=0.0003)、夜间PEF(WMD：22.06 L/min，95%CI：13.05～31.08 L/min，P<0.00001)等均有显著改善；哮喘控制问卷评分(WMD：0.01，95% CI：-0.07～0.09，P=0.86)及哮喘生活质量问卷调查评分(WMD：0.06，95% CI：-0.18～0.06，P=0.33)未见统计学差异；噻托溴铵组与安慰剂组不良反应发生率未见统计学差异(P>0.05)。结论噻托溴铵可改善重度持续哮喘患者的FEV1、FVC和PEF，但对于生活质量无明显改善作用，服用耐受性良好，可在糖皮质激素和长效β2受体激动剂基础上使用。

关键词：噻托溴铵；重度持续哮喘；Meta分析

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：62-68

支气管哮喘(简称哮喘)是一种由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞等多种细胞及细胞因子参与的慢性气道炎症性疾病，气流受限表现为可逆性。世界范围内报道的哮喘发病率为1%～18%，影响了约3亿左右的人群。其中，5%～8%的哮喘患者表现为重度、持续性哮喘，经过糖皮质激素和/或长效β2受体激动剂(long-acting β2agonists，LABA)/白三烯受体拮抗剂等充足药物治疗后病情仍不能很好控制。此类患者常因病情较重承受巨大痛苦，且医疗成本较高[1]，给家庭和社会带来了巨大负担。

噻托溴铵是一种长效抗胆碱受体激动剂，主要作用为扩张支气管，近年来有大量临床试验证实了其对慢性阻塞性肺疾病的疗效[2]。由于哮喘和慢性阻塞性疾病同属于气流阻塞性疾病，存在某些相似之处，因此一些研究将噻托溴铵用于治疗哮喘并证实了其可以改善哮喘患者的第 1 秒用力呼气容积(peak forced expiratory volume in one second，FEV1)和呼气峰值流速(peak expiratory flow，PEF)[3- 4]。但是，关于噻托溴铵用于治疗重度哮喘是否有效，目前观点并不一致：Wenzel[5]认为噻托溴铵仅仅是一种支气管扩张剂，不太可能缓解重度哮喘的炎症，其对重度哮喘是否有效尚需更多的临床试验和证据支持；Bosnjak等[6]通过动物实验证实，使用噻托溴铵(剂量高于作为支气管扩张剂用药)，可以有效抑制气道炎症和黏液高分泌。

目前已有文章对噻托溴铵治疗症状难以控制哮喘的有效性进行评价[7- 8]，但这些文章纳入的文献中同时包括轻、中、重度持续哮喘患者，且以轻、中度持续哮喘患者居多，较少针对重度持续哮喘进行深入分析，导致结果推论中存在一定程度的混杂因素。本研究对噻托溴铵用于治疗重度持续哮喘的疗效和安全性进行深入分析，以期为临床药物治疗提供参考。

资料和方法

检索策略电子检索Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、PubMed、Ovid Medline、中国期刊全文数据库 (CNKI)、维普中文科技期刊全文数据 (CSJD)等数据库，检索时间为1946年1月至2015年2月。中文检索词：噻托溴铵、哮喘。英文检索词：tiotropium/Ba 679 BR/Spiriva、asthma/asthmatic。查阅噻托溴铵治疗重度持续哮喘的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，并根据已纳入文献中的参考文献进行文献追溯。采用 Google搜索相关文献，同时手工检索综述或纳入研究的参考文献，以期最大限度减少遗漏。与本领域专家联系，获取检索未发现的相关信息。

纳入标准(1)研究对象：≥12岁；符合2014年全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)重度持续哮喘的标准：已证实为哮喘且明确合并症的患者，在前1年需要使用高剂量吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)加1种二线药物如LABA支气管扩张剂，或在前1年≥50%的时间需要口服皮质类固醇控制病情，尽管接受上述治疗，哮喘仍未得到控制[9]。(2)干预措施：噻托溴铵+常规治疗与安慰剂+常规治疗，噻托溴铵用药时间大于4周。(3)结局指标：主要结局指标：FEV1、PEF；次要结局指标：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、症状控制[哮喘控制问卷评分(asthma control questionnaire，ACQ)评分]、生活质量[哮喘生活质量问卷调查评分(asthma quality of life questionnaire，AQLQ)评分]、救援药物的使用喷数、不良反应。(4)研究噻托溴铵对重度持续哮喘疗效的RCT。(5)Jadad改良评分≥4分。

排除标准(1)综述、评论、动物实验、毒理学实验等文献；(2)无对照组试验；(3)未提供充分原始数据且索要无果的文献；(4)资料质量较差或重复发表；(5)以摘要形式发表的文献。

数据提取入选文献由2名评价者独立进行筛选，对有分歧的文献通过讨论或由第 3 位研究者决定是否纳入，信息不完整或有疑惑的研究通过电话或电子邮件联系原作者。所需数据由 2 名作者独立提取后交叉核对。提取内容包括试验的基本信息和各结局指标等数据。

文献质量评价按照 Cochrane 协作网系统评价手册评价纳入文献的方法学质量：(1)随机方法(0～2分)；(2)分配隐藏(0～2分)；(3)盲法实施：研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者(0～2分)；(4)结果数据的完整性：失访和退出(0～1分)。用 Jadad改良评分进行说明，1～3分为低质量，4～7分为高质量[10]。

统计学处理采用RevMan5.3统计软件，计量资料采用加权平均差(weighted mean difference，WMD)及其95%置信区间 (confidence interval，CI)为效应量；计数资料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI为效应量，P<0.05为差异有统计学意义。首先对纳入研究进行异质性检验，检验水准为α=0.1；若各研究间无统计学异质性 (P>0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究间有统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，分析产生异质性的原因，对可能导致异质性的因素进行亚组分析；对无临床异质性而有统计学异质性的研究，采用随机效应模型进行Meta 分析；如两组间的异质性过大或无法寻找数据来源导致效应量无法进行合并分析，采用描述性分析。

结果

纳入研究的基本情况及质量评价共查到相关文献 55篇，经阅读文章标题和摘要排除不相关文献，再进一步阅读全文，最终筛选出符合标准的文献 4 篇[3- 4，11- 12]。4篇文献中有5项RCT(3项平行RCTs，2项交叉RCTs)，共包括患者1433例(表1)。

主要结局指标

FEV1的改变量：4项研究随访了FEV1的峰值、谷值，第 1 秒用力呼气容积的0~ 3 h曲线下面积 (the area under the curve of the first 3 h of FEV1，FEV1AUC 0- 3 h)。结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，FEV1的峰值(P<0.00001)、谷值(P<0.00001)和FEV1AUC0- 3 h的改善量(P<0.00001)均具有统计学差异。合并分析结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，FEV1峰值(WMD：0.13 L，95%CI：0.10～0.16 L，P<0.00001)、FEV1谷值(WMD：0.09 L，95%CI：0.06～0.12 L，P<0.00001)和FEV1AUC 0- 3 h(WMD：0.12 L，95%CI：0.09～0.15 L，P<0.00001)均有明显改善(图1)。

表 1　纳入研究基本特征

FEV1：第 1 秒用力呼气容积；A：噻托溴铵 5 μg/d；B：噻托溴铵 18 μg/d；M：吸入激素和长效β2受体激动剂或白三烯受体拮抗剂

FEV1：forced expiratory volume in one second；A：Tiotropium 5 μg per day；B：Tiotropium 18 μg per day；M：inhaled corticosteroids and long-acting β2agonists or leukotriene receptor antagonist

FEV1：第 1 秒用力呼气容积

FEV1：forced expiratory volume in one second

A. FEV1峰值；B. FEV1谷值；C. 用药3 h内FEV1曲线下面积

A.peak FEV1；B.trough FEV1；C. area under the curve of the first 3 h of FEV1

图1噻托溴铵组和安慰剂组的FEV1改变量

Fig1Changes of FEV1in tiotropium group and placebo group

晨起和夜间PEF的改变量：4项研究纳入晨起和夜间的PEF值做为结局指标。各项研究结果显示，噻托溴铵用药组患者的晨起(P=0.0003)和夜间PEF值(P<0.00001)有显著改善。合并分析结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，晨起PEF(WMD：9.21 L/min，95%CI：4.2～14.23 L/min，P=0.0003)、夜间PEF(WMD：22.06 L/min，95%CI：13.05~ 31.08 L/min，P<0.00001) 均有明显改善(图2)。

次要结局指标

FVC的改变量：4项研究随访了FVC的峰值和用力呼气容积的0~3 h曲线下面积 (the area under the curve of the first 3 h of FVC，FVC AUC 0- 3 h)，3项研究随访了FVC的谷值。各项研究结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，FVC的峰值(P<0.00001)、谷值(P<0.00001)和FVC AUC 0- 3 h(P<0.00001)的改善量均有统计学差异。合并分析结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，FVC峰值(WMD：0.10 L，95%CI：0.06～0.14 L，P<0.00001)、FVC谷值(WMD：0.12 L，95%CI：0.08～0.17 L，P<0.00001)、FVC AUC 0- 3 h(WMD：0.11 L，95%CI：0.07～0.14 L，P<0.00001) 均有明显改善(图3)。

哮喘的控制程度和生活质量：3项研究随访了哮喘控制问卷- 7(asthma control questionnaire- 7，ACQ- 7)评分。合并分析结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，ACQ- 7评分(WMD：0.01，95%CI：-0.07～ 0.09，P=0.86) 差异无统计学意义。4项研究随访了哮喘生活质量问卷(asthma quality of life questionnaire，AQLQ)调查评分，合并分析结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，AQLQ 评分(WMD：-0.06，95%CI：-0.18～0.06，P=0.33) 差异无统计学意义。

救援药物的使用次数：4项研究随访了全天中救援药物的使用次数(喷)。合并分析结果显示，噻托溴铵组相较于安慰剂组，救援药物的使用喷数(WMD：-0.13，95%CI：-0.32～0.07，P=0.20) 虽然有减少趋势，但差异无统计学意义。

PEF：呼气峰值流速

PEF：peak expiratory flow

A.晨起PEF；B.夜间PEF

A.morning PEF；B.evening PEF

图2噻托溴铵组和安慰剂组的PEF改变量

Fig2Changes of PEF in tiotropium group and placebo group

FVC：用力呼气容积

FVC：forced vital capacity

A.FVC峰值；B.FVC谷值；C.用药3 h内FVC曲线下面积

A.peak FVC；B.trough FVC；C.area under the curve of the first 3 h of FVC

图3噻托溴铵组和安慰剂组的FVC改变量

Fig3Changes of FVC in tiotropium group and placebo group

不良反应事件共有4项研究评估了不良反应事件的发生率。综合分析结果显示，噻托溴铵组和安慰剂组的不良反应总累积发生率分别为61.2%和65.6%。噻托溴铵组的不良反应总事件数较安慰剂组差异无统计学意义(OR：0.80，95%CI：0.63～1.02，P=0.07)。噻托溴铵组的严重不良反应事件数较安慰剂组差异亦无统计学意义(OR：0.98，95%CI：0.63～1.54，P=0.95) (图4)。对上述结局变量进行敏感性分析之后，显示各结局变量的结果稳定。

讨论

支气管哮喘的基本特征是慢性气道炎症。气道炎症及重塑导致气流受限，但是在炎症的基础上多存在有一定程度的由于支气管扩张功能障碍(痉挛)导致的气流受限，这部分可通过使用支气管扩张药物得到缓解。噻托溴铵做为一种选择性长效抗胆碱受体激动剂，其对支气管的扩张作用已经在慢性阻塞性肺疾病中得到充分证实[2]。本研究进一步综合分析了噻托溴铵在重度持续哮喘中的作用，系统评价了噻托溴铵治疗重度持续哮喘的疗效以及安全性，结果显示噻托溴铵对于哮喘有以下作用：(1)客观指标：在疗效方面，可改善哮喘患者肺功能FEV1、FVC、PEF水平；(2)客观指标：在安全性方面，噻托溴铵组与安慰剂组相比，总的不良反应和严重不良反应事件数无显著差异；(3)主观症状：未能改善 ACQ评分以及AQLQ评分。综上，重度持续哮喘患者在糖皮质激素和长效β2受体激动剂基础上使用噻托溴铵是一种有效且较安全的治疗方式。

Rodrigo等[7]对噻托溴铵治疗症状控制不佳的不同程度的哮喘(轻度至重度不等)的疗效及安全性进行了系统评价，其研究结果与本研究结论相似，即噻托溴铵可改善患者的 FEV1、PEF，且不良反应未见明显增加；但是其研究包括有不同程度的哮喘患者，未根据疾病严重程度进行亚组分析，带有一定的混杂因素。本研究则从重度持续哮喘出发，制定筛选的基本标准，减少疾病的严重程度对结果的影响，得出了更准确的结论。

噻托溴铵在临床被用于不同类型和不同严重程度的哮喘中，对于哮喘患者的症状控制有一定的作用[13]。除了其临床上直接的扩张支气管作用外，学者们致力于研究噻托溴铵治疗的进一步机制。哮喘是一种异质性疾病，临床表现有多种亚型。其中重度持续性哮喘是临床上比较棘手的一种类型，药物治疗反应欠佳，根据不同的炎症细胞类型可以分为嗜酸性粒细胞性、中性粒细胞性和寡细胞性[14]。动物实验发现，使用噻托溴铵(剂量高于作为支气管扩张剂用药)可有效抑制气道炎症和黏液高分泌[6]；甚至在小鼠慢性哮喘模型中检测到M3受体表达下降、平滑肌增厚和气道周围胶原沉积下降、炎症细胞和Th2细胞分泌的因子下降[15]。但是以上机制尚未在临床上得到证实，目前也尚无患者使用噻托溴铵后炎症因子、炎症标记物等指标的变化证据。另一方面，噻托溴铵治疗作用的同时，在慢性阻塞性肺病中，有心脑血管疾病不良反应增加的相关报道[16]，但本研究综合分析结果暂无此方面不良反应事件的增加。

A.总不良反应事件；B.严重不良反应事件

A.total adverse events；B.serious adverse events

图4噻托溴铵组和安慰剂组的不良反应事件

Fig4Adverse events in tiotropium group and placebo group

本研究的局限之处在于：(1)文献数目较少：现阶段关于噻托溴铵治疗重度持续哮喘的随机对照研究较少，筛选大量数据库后仅纳入5项研究；(2)纳入的研究中，部分研究的治疗疗程偏短，治疗的有效性和安全性的影响可能尚未充分显现；(3)研究中人群的年龄上限为75岁，且排除标准为合并慢性阻塞性肺疾病、严重心脑血管疾病等其他合并症，本研究结果尚不能推广到这些被排除的人群中；(4)本研究中纳入的RCT基本都是白种人相关研究，无中国人群相关RCT，疾病本身和药物治疗效果存在一定的人种差异性。

综上，本研究结果显示，噻托溴铵可改善重度持续哮喘患者FEV1、FVC和PEF，但对于生活质量无明显改善，服用耐受性良好，可在糖皮质激素和长效β2受体激动剂基础上使用。但该研究仍需继续进行大规模、高质量、多中心随机对照临床研究，尤其应纳入中国等亚洲人群，将实验流程及评价指标标准化，以便能够得到更加可靠的结果，确定最佳用药剂量、疗程及适用人群等，并深入探讨噻托溴铵治疗重度持续哮喘的作用机制，为噻托溴铵临床应用提供更充分的循证医学证据支持。

参考文献

[1]O’Neill S，Sweeney J，Patterson CC，et al. The cost of treating severe refractory asthma in the UK：an economic analysis from the British Thoracic Society Difficult Asthma Registry[J]. Thorax，2015，70(4)：376- 378.

[2]Halpin DM，Dahl R，Hallmann C，et al. Tiotropium HandiHaler(®) and Respimat(®) in COPD：a pooled safety analysis[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，5(10)：239- 259.

[3]Kerstjens HA，Disse B，Schroder-Babo W，et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma：a randomized controlled trial[J]. J Allergy Clin Immunol，2011，128(2)：308- 314.

[4]Kerstjens HA，Engel M，Dahl R，et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy[J]. N Engl J Med，2012，367(13)：1198- 1207.

[5]Wenzel SE. Tiotropium for severe asthma：a step forward or more of the same[J]. Pol Arch Med Wewn，2012，122(11)：525- 526.

[6]Bosnjak B，Tilp C，Tomsic C，et al. Tiotropium bromide inhibits relapsing allergic asthma in BALB/c mice[J]. Pulm Pharmacol Ther，2014，27(1)：44- 51.

[7]Rodrigo GJ，Castro-Rodriguez JA. What is the role of tiotropium in asthma? A systematic review with meta-analysis[J]. Chest，2015，147(2)：388- 396.

[8]Befekadu E，Onofrei C，Colice GL. Tiotropium in asthma：a systematic review[J]. J Asthma Allergy，2014，27(7)：11- 21.

[9]Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention[EB/OL].[2014- 08- 12].http：//www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2014_Aug12_1.pdf.

[10]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary[J]. Control Clin Trials，1996，17(1)：1- 12.

[11]Fardon T，Haggart K，Lee DK，et al. A proof of concept study to evaluate stepping down the dose of fluticasone in combination with salmeterol and tiotropium in severe persistent asthma[J]. Respir Med，2007，101(6)：1218- 1228.

[12]Efficacy and safety of 2 doses of tiotropium respimat compared to placebo in adolescents with severe persistent asthma[EB/OL].[2014- 04- 08]. http：//trials.boehringer-ingelheim.com/ content/dam/internet/opu/clinicaltrial/com_EN/results/205/205.456_U13- 2751- 01.pdf.

[13]Timmer W，Moroni-Zentgraf P，Cornelissen P，et al. Once-daily tiotropium Respimat 5 μg is an efficacious 24-h bronchodilator in adults with symptomatic asthma[J]. Respir Med，2014，109(3)：329- 338.

[14]Campo P，Rodriguez F，Sanchez-Garcia S，et al. Phenotypes and endotypes of uncontrolled severe asthma：new treatments[J]. J Investig Allergol Clin Immunol，2013，23(2)：76- 88.

[15]Kang JY，Rhee CK，Kim JS，et al. Effect of tiotropium bromide on airway remodeling in a chronic asthma model[J]. Ann Allergy Asthma Immunol，2012，109(1)：29- 35.

[16]Tashkin DP，Littner M，Andrews CP，et al. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD：a placebo-controlled trial[J]. Respir Med，2008，102(4)：479- 487.

Efficacy and Safety of Tiotropium in the Treatment of Severe Persistent Asthma：Meta-analysis

LOU Li-li，GONG Hai-hong，ZHANG Ming-qiang，GAO Jin-ming Department of Respiratory Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China Corresponding author：GAO Jin-mingTel：010- 69155049，E-mail：gjinming@yahoo.com

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tiotropium in treatment of severe persistent asthma. MethodsReports of randomized controlled trials (RCTs) describing tiotropium for treatment of severe persistent asthma published from January 1946 to February 2015 were searched in Cochrane Library，ClinicalTrials.gov，PubMed，Ovid Medline，CNKI，and CSJD. The data of the included RCTs were extracted and the data quality was evaluated. Meta-analyses were performed with Revman 5.3 software. ResultsFive RCTs including 1433 patients were analyzed. Meta-analysis of the data showed that compared with the placebo group，tiotropium treatment significantly improved the patients’ peak forced expiratory volume in one second (FEV1)[weighted mean difference (WMD)：0.13 L，95% confidence interval (CI)：0.10- 0.16 L，P<0.00001]，trough FEV1(WMD：0.09 L，95%CI：0.06- 0.12 L，P<0.00001)，peak forced vital capacity (FVC)(WMD：0.10 L，95%CI：0.06- 0.14 L，P<0.00001)，trough FVC (WMD：0.12 L，95%CI：0.08- 0.17 L，P<0.00001)，morning peak expiratory flow (PEF)(WMD：9.21 L/min，95%CI：4.2- 14.23 L/min，P=0.0003)，evening PEF(WMD：22.06 L/min，95%CI 13.05- 31.08 L/min，P<0.00001). The scores of asthma control questionnaire (ACQ)(WMD：0.01，95% CI：-0.07- 0.09，P=0.86) or asthma quality of life questionnaire (AQLQ)(WMD:0.06，95% CI：-0.18- 0.06，P=0.33) were not affected by tiotropium. No significant difference with adverse events between tiotropium group and placebo group were reported in these included studies(P>0.05). ConclusionsTiotropium for severe persistent asthma treatment can improve FEV1，FVC，and PEF but may not improve the quality of life of the patients. Tiotropium is well tolerated and can be an add-on therapy for severe persistent asthma.

Key words：tiotropium；severe persistent asthma；meta-analysis

(收稿日期：2015- 03- 17)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.011

中图分类号:R562.2+5

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)01- 0062- 07

通信作者：高金明电话：010- 69155049，电子邮件：gjinming@yahoo.com

基金项目：国家自然科学基金 (81170040、81470229) Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81170040，81470229)