晚期胃癌的化疗选择

2016-03-18巴一周礼鲲

中国肿瘤临床 2016年1期

关键词：伊立单药紫杉醇

巴一　周礼鲲

晚期胃癌的化疗选择

巴一周礼鲲

摘要胃癌是我国高发病率、高死亡率之一的恶性肿瘤。对晚期胃癌治疗以化疗为主，目的是延长生存时间、改善生活质量。近年来胃癌的化疗有了较多的新证据，本文对晚期胃癌的化疗做一综述。

关键词胃癌化疗晚期生存质量

The choices of advanced gastric cancer

Yi BA, Likun ZHOU
Correspondence to: Yi BA; E-mail: bayi@tjmuch.com
Department of Digestive Oncology Internal Medicine, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China

Abstract Gastric cancer is a malignant cancer with high morbidity and mortality in China. The main aim for advanced gastric cancer is improvement of life quality and overall survival. Chemotherapy is the backbone for advanced gastric cancer's treatment. There are some new evidences in the recent years. We review the chemotherapy options for advanced gastric cancer.

Keywords:gastric cancer, chemotherapy, advanced stage, quality of life

胃癌是目前发病率占第4位的肿瘤［1］。同时，胃癌相关死亡占癌症相关死亡的第2位［2］。晚期胃癌的化疗疗效率一般在40%左右，中位生存时间多为10个月。局部晚期和广泛转移的胃癌一般来说是不可治愈的。治疗目标应以改善症状、延长生存时间为主。虽然全身化疗是最有效的治疗方法，但出现合并梗阻、穿孔和出血等情况时需要考虑内镜、手术、放疗等局部治疗。

回顾胃癌的化疗发展，早期多采用氟尿嘧啶+阿霉素方案化疗，但随着铂类优于非铂类方案的研究结果，铂类为主的ECF等方案替代了原有化疗方案。食管和胃癌中的鳞癌和腺癌在采用细胞毒性药物的化疗时，有效率和生存时间上尚无明显差别，因此90年代中期的胃、食管和胃食管交界处的化疗相关研究未严格限定纳入者的组织学特征。大多数研究纳入了少部分的鳞癌患者。但是，随着靶向治疗的研究进展（曲妥珠单抗和ramucirumab），鳞癌和腺癌的治疗再次出现了不同。因为后者仅适用于腺癌。

1　一线化疗的选择

1.1化疗对比最佳支持治疗

晚期胃癌化疗的目的是减轻症状、延长生存。一些对照研究和Meta分析的证据提示全身化疗优于支持治疗。对3个研究进行合并的Meta分析提示化疗将中位生存时间由4.3个月延长至11个月（HR：0.37，95% CI：0.24～0.55）［3］。

1.2单药化疗

二十世纪90年代治疗胃癌的老药包括：博来霉素、MMC、MTX、5-FU、VP-16、顺铂以及多柔吡星。这些药物有效率有限，生存时间一般在6个月以内。后来较新的药物包括：紫杉类、伊立替康和和长春瑞滨。这些药物较老药有效率稍高（单药紫杉醇或多西他赛有效率在15%～24%，伊立替康单药为14%～20%），但中位生存时间均在9个月以内。长春瑞滨因Ⅱ期研究提示有效率低，在临床上已经不使用。口服氟尿嘧啶类报道单药最高有效率为41%，但中位生存时间均不超过9个月。荟萃分析结果和Ⅲ期研究提示S-1、卡培他滨和5-FU相当［4- 5］。其中，JCOG9912研究提示单药S-1不劣于5-FU，同时还证实了伊立替康+顺铂优于静脉5-FU。该研究中位PFS方面提示S-1不劣于5-FU（4.2个月vs. 2.9个月），有效率方面S-1较高（28% vs. 9%）。中位生存时间分别为11.4个月和12.3个月［6］。至少在亚裔患者中，目前证据提示S-1一线化疗不劣于5-FU。对顺铂和紫杉类药物耐药的患者也可以选择S-1。来自韩国的Ⅱ期研究提示卡培他滨与S-1疗效相当（有效率：20% vs. 29%，mTTP：4.7个月vs. 4.2个月，mOS：9.5个月vs. 8.2个月）［7］。

1.3联合化疗

虽然联合化疗的Ⅱ期研究最高有效率最高达65%，但在Ⅲ期研究并未得到如此高的有效率。联合化疗有效率高于单药化疗，但联合化疗有效率的提高在转化为生存和疾病控制时间的延长方面有限。1.3.1卡培他滨为主方案有两个研究对比了卡培他滨与静脉5-FU在胃癌中的疗效。其中5-FU用法为每天200mg/m2持续泵入，而卡培他滨为每天625mg/m2，连续口服。在有效率和PFS方面，ECF、EOF、ECX和EOX尚无显著性差异［8］。将2个含有卡培他滨组的数据合并与静脉5-FU组相比，OS差异具有统计学意义（HR：0.86，95%CI：0.80～0.99）。不良反应方面两者相当。另一个随机对照研究对比了顺铂联合5-FU与顺铂联合卡培他滨在晚期胃癌中的作用，该研究纳入316例患者，结果提示XP和FP在mPFS和mOS上无差异（mPFS：5.6个月vs. 5.0个月，mOS：10.5个月vs. 9.3个月）［9］。将上述两个研究进行荟萃分析结果提示卡培他滨联合组有效率和生存时间优于静脉5-FU组（ORR：OR 1.38，95%CI：1.10～1.73，降低死亡风险：HR 0.87，95%CI：0.77～0.98）［10］。

1.3.2 S-1为主的方案S-1由3个成分组成：替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。其中作为主要抗肿瘤药物的替加氟在东西方人群中的最大耐受剂量是不同的。其主要原因是因为CYP26A基因多态性在东西方人群中的不同。SPIRIT研究对比了SP方案与单药S-1在亚洲人群中的作用，认为SP方案优于单药S-1（有效率：54% vs. 31%，中位生存时间13个月vs. 11个月），但联合方案不良反应也增加（Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少：40% vs. 11%，贫血26% vs. 4%，恶性11% vs. 1%，厌食30% vs. 6%）［11］。对SP方案进行的全球多中心Ⅲ期前瞻性研究（FLAGS研究）纳入1 053例患者，结果未证实SP方案优于PF方案，但SP方案的安全性更好，部分原因可能是顺铂用量不同（顺铂分别为75 mg/m2与100 mg/m2）［12］。

1.3.3 5-FU联合阿霉素方案最开始采用的5-FU联合阿霉素方案为FAM（5-FU+多柔吡星+MMC）和FAMX（5-FU+多柔吡星+高剂量MTX）方案，亦未证实上述方案并未在随机对照研究中证实其有效率。FAMTX方案优于ECF。ELF方案最早在>65岁患者中展开研究，其高有效率（65%）并未在其后的研究中得到证实。在ECF与FAMTX方案的随机对照研究中纳入了274例胃食管腺癌和未分化癌［13］，结果提示ECF方案优于FAMTX（有效率：45% vs. 21%，中位生存时间：8.9个月vs. 5.7个月。不良反应方面，ECF更多见脱发和恶心，而FAMTX血液学毒性和感染更多见。ECF方案需要中心静脉置管，置管相关并发症达到15%。在ECF与MCF的对比研究中，两者有效率相似，中位生存时间也尚无显著性差异，但ECF组生存质量更高［14］。CALGB 80403的早期报道中，ECF与FOLFOX方案在有效率、中位OS和PFS方面尚无明显差异。因此，至少在欧美，ECF是一线化疗的选择之一。

1.3.4紫杉类为主的化疗方案1）关于紫杉和顺铂类联用的用法有很多探索。有效率最高的是双周和三周紫杉醇+顺铂方案（有效率43%～49%，中位生存时间9～13个月）。紫杉醇+顺铂+5-FU方案在II期研究［15］中即使使用了预防性升白治疗，严重中性粒细胞减少仍然达到58%，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降达到15%，神经性病变所致衰弱为18%。单周紫杉醇+5-FU+LV方案较传统用法在有效的同时不良反应减少［16］。其他的联合方案还包括，紫杉醇+S-1和紫杉醇+顺铂+VP-16等。2）多西他赛。DCF方案：TAX 325对DCF方案对比PF方案进行了研究［17］，该研究纳入457例患者。DCF组有效率、TTP和2年生存率均优于PF组（有效率：37% vs. 25%，mTTP：5.6个月vs. 3.7个月，2年生存率18% vs. 9%）。虽然DCF组Ⅲ～Ⅳ度腹泻、白细胞下降均高于PF组，但其在临床获益方面优于PF组。基于上述结果FDA和EMA批准该方案用于晚期胃癌。有趣的是，有Ⅱ期研究提示多西他赛联合5-FU有效率和生存时间与TAX325 中3药方案相似（有效率38%，中位生存9.5个月）［18］。目前也无证据提示DCF和ECF存在差异。虽然有Ⅱ期随机对照研究对DCF和ECF进行了对比，但检测效能尚不足以证实DCF方案的优势［19］。虽然DCF组有效率和中位生存时间存在优势，但重度中性粒细胞减少和粒缺伴发热均高于对照组。改良DCF方案在保留了有效性的同时提高了耐受性。多西他赛+卡培他滨方案也有较多研究，其中卡培他滨采用825 mg/m2连续口服或者1 000 mg/m2，口服14天停用7天。该方案有效率为39%～46%，中位生存时间为8.4个月～15.8个月，中位TTP为4.2个月～6.1个月［20-23］。尚无随机对照研究将该组合与ECF和DCF方案进行对比。

1.3.5奥沙利铂为主的化疗方案包括REAL-2研究在内的3个随机对照研究直接对比了奥沙利铂和顺铂的疗效［8，24-25］。结果提示奥沙利铂不劣于顺铂。将3个研究进行荟萃分析的结果提示奥沙利铂优于顺铂。骨髓抑制和脱发方面优于顺铂，但神经毒性和腹泻高于顺铂［26］。

1.3.6伊立替康为主的化疗方案目前研究的方案有伊立替康联合5-FU、顺铂、多西他赛以及奥沙利铂。法国的随机Ⅱ期研究提示FOLFIRI方案优于5-FU/LV以及5-FU/LV+顺铂（有效率分别为40%、13%、27%；mPFS分别为6.9个月、3.2个月、4.9个月；mOS分别为11.3个月、6.8个月、9.5个月）［27］。法国的Ⅲ期随机对照研究对比了FOLFIRI和ECX的疗效［28］，虽然FOLFIRI方案在mTTP上略优于ECX（5.1个月vs. 4.2个月，但在mPFS、mOS和有效率上无差异。不过FOLFIRI方案耐受性更好。伊立替康联合顺铂（IP）方案耐受性好，特别是采用周方案时［6，29］。JCOG9912研究提示IP方案优于静脉5-FU方案（有效率：38% vs. 9%，mPFS：4.8个月vs. 2.9个月），但IP方案Ⅲ～Ⅳ度不良反应更常见［6］。伊立替康联合多西他赛方案联合顺铂虽然有效率高，但不良反应也较重（腹泻、白细胞下降、乏力、血栓）。伊立替康联合奥沙利铂方案有效性高，不良反应可耐受。3药联合的FOLFOXIRI方案在Ⅱ期研究中有效率高达67%，mTTP和mOS分别为9.6个月和14.8个月。Ⅲ～Ⅳ度不良反应包括中性粒细胞下降（12%）和呕吐（8%）［30］。采用伊立替康联合奥沙利铂和多西他赛的Ⅱ期研究提示该方案有效率为50%，mPFS和mOS分别为6.5个月和11.5个月。Ⅲ～Ⅳ度不良反应包括48%中性粒细胞下降，其中8%合并发热，腹泻、呕吐和黏膜炎分别为10%、8%和5%［31］。

1.4靶向治疗

1.4.1 ramucirumab该药为针对VEGF-2的IgG型抗体。目前推荐用于治疗铂类和5-FU类耐药患者。2014 年ASCO报道的一线胃癌治疗结果为阴性。

1.4.2 HER-2大概7%～22%的胃癌或者EGJ腺癌存在HER-2过表达。该比例同乳腺癌相似。HER-2过表达更见于肠型而不是弥漫型（32% vs. 6%）。HER-2是否为胃癌的预后因子尚不明确，这一点同乳腺癌有区别。ToGA研究评估了曲珠单抗治疗HER-2阳性胃癌（定义为IHC 3+或者ICH 2+/FISH+）的疗效［32］。该研究对比了PF或者XP联合曲妥珠单抗与单纯化疗在胃癌一线治疗中的疗效。该研究纳入了594例IHC阳性或者FISH阳性的胃腺癌。其中IHC 47% 3+，30% 2+，22% 0 or 1+）。结果提示有效率方面联合曲妥珠单抗组更高（47% vs. 35%），mOS分别为13.8个月和11.1个月。不良反应方面，曲妥珠单抗组在腹泻和左心室射血分数下降上高于对照组（9% vs. 4%以及5% vs. 1%）。探索性研究提示对IHC 3+患者疗效更佳（死亡风险下降：HR：0.66，95% CI：0.50～0.87）。对IHC 2+者疗效较差（HR 0.78，95%CI：0.55～1.10）。对IHC为0或者1+者无效。需要注意的是目前证据仅仅提示曲妥珠单抗联合顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨有效，未能确定曲妥珠单抗联合FOLFOX或者CapOX方案是否有效。拉帕替尼是同时抑制EGFR和HER-2的小分子靶向药物。2013 年ASCO报道的TRIO-013/LOGiC研究在主要终点OS上未证实拉帕替尼优势。亚组分析提示似乎亚裔和60岁以下患者有可能从拉帕替尼中获益。但值得一提的是拉帕替尼疗效与HER-2表达阳性程度上无相关性。

2　二线治疗

2.1细胞毒性药物化疗

相比一线化疗而言，二线细胞毒性药物有效率低，而且似乎不良反应有所增加。至少有3个研究证实了二线化疗的有效性：1）韩国进行研究纳入202例胃癌患者采用多西他赛（每3周）或者伊立替康（每2周），化疗组中位生存时间明显延长（5.3个月vs. 3.8个月）［33］；2）40例患者随机接受伊立替康或者BSC结果与上一研究类似（mOS 4个月vs. 2.4个月）［34］；3）Ⅲ期COUGAR-02研究纳入168例患者，患者随机接受多西他赛或积极对症治疗，结果提示有效率7%，46%患者疾病稳定，mOS分别为5.2个月和3.6个月，多西他赛组虽然毒性增加，但生活质量评分未见下降，且疼痛好转评分高于对照组。在日本进行的Ⅱ期研究提示每周紫杉醇（80 mg/m2，d1，d8，d15，q4w）和每月伊立替康单药（150 mg/m2，d1，d15，q4w）在有效性和耐受性上无显著性差异［35］。因此，二线化疗的情况需要结合一线化疗所使用的药物结合目前证据加以选择。

2.2靶向治疗

腺癌中的抗VEGF治疗。血清VEGF升高与胃癌患者预后差相关。动物研究提示抗VEGF-2可延缓动物肿瘤模型中的肿瘤自身和血管的生长。Ⅲ期REGARD研究证实了ramucirumab的有效性［36］。该研究纳入355例一线治疗进展的胃癌或者胃食管结合部癌，随机分入BSC组和ramucirumab组（8 mg/kg，Q2w）。结果提示mPFS为2.1个月vs. 1.3个月，降低死亡风险22%（HR：0.78，95%CI：0.60～0.998，mOS：5.2个月vs. 3.8个月）。虽然有效率分别为8%和3%，但疾病控制率分别为49%与23%。安全性方面ramu⁃cirumab并不增加静脉血栓、穿孔、出血和蛋白尿风险，但治疗组出现3例动脉血栓，对照组无一例发生。而RAINBOW研究则是对比了紫杉醇联合ramu⁃cirumab或者紫杉醇联合安慰剂的疗效［37］。该研究纳入665例一线化疗4个月内进展的晚期胃癌或胃食管结合部癌。mOS和mPFS均提示ramucirumab组为优（mOS：9.6个月vs. 7.4个月，HR 0.807，95%CI：0.678～0.962，mPFS：4.4个月vs. 2.9个月）。两组有效率分别为28%和16%。安全性方面：Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞下降ramucirumab组更常见（41% vs. 19%），但粒缺伴发热两组无差异。Ⅲ～Ⅳ度高血压两组分别为14%和2%。但上诉研究并未回答紫杉醇+ramucirum⁃ab是否优于单药ramucirumab的问题。其他抗血管生成药物包括贝伐单抗、苏尼替尼、索拉菲尼和阿帕替尼。其中Ⅱ期研究提示索拉菲尼联合多西他赛有一定的有效率［38］。

3　结论

总之，尽管有了很多的临床研究，对于进展期胃癌的初始最佳化疗方案并未达成一致。总体而言，联合化疗方案的有效率较单药化疗高，但在疾病控制方面延长有限，生存时间也只延长了数周到数月。虽然ECF和DCF方案可以考虑作为一线化疗的选择，但需要中心静脉给药和静脉泵入的输注方式影响了方案的广泛应用。DCF因较高的粒缺伴发热发生率而饱受诟病，但对剂量修改后的改良DCF方案却有较好的安全性。基于REAL研究结果，EOX方案是能接受联合化疗的患者的可选方案之一。有一些研究采用FOLFOX方案作为一线选择［15］。对于体力状况较差的患者推荐可采用CF/5-FU方案、单药卡培他滨或单药S-1。有时单药伊立替康和低剂量单周紫杉醇方案也是这部分患者的可选方案。有可能采用曲妥珠单抗治疗的患者应在确定HER-2阳性后在细胞毒化疗基础上加用曲妥珠单抗。推荐只要无使用曲妥珠单抗的反指征，就应该采用化疗+曲妥珠治疗。体力状态允许的患者，在一线化疗进展后，可考虑二线治疗。二线治疗主要需要考虑生存质量和不良反应。虽然推荐ramucirumab用于铂类或氟尿嘧啶耐药患者，但目前国内未上市，建议二线可结合目前证据挑选一线化疗未使用的药物进行治疗。国内阿帕替尼研究为三线研究结果，在二线进展的情况下，可以考虑。

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（2015-10-22收稿）

（2015-11-26修回）

（编辑：杨红欣）