梁寒



局部进展期胃癌合理淋巴结清扫范围再探讨*

梁寒

摘要基于随机对照临床研究结果，D2淋巴结清扫在全球范围被推荐为标准胃癌术式。但是针对不同分期病例的精准淋巴结清扫范围仍存在争议。淋巴结清扫数目以及淋巴结外软组织转移与患者的预后密切相关。近端非大弯侧胃癌是否切脾以彻底清扫No.10淋巴结，仍等待JCOG0110研究的最终结论。No.14组淋巴结在新版日本胃癌指南中划归为M1，但是对于No.6组淋巴结转移和十二指肠受累的病例而言，D2+No.14v可能会使患者获益。JCOG9501研究由于入组病例仅包括T2b-3，N1-2（ⅡB-ⅢA）病例，因此其结果不能证明T3和/或N3病例是否能从D2+PAND中获益，而这组病例在中国以及除日韩以外的国家非常多见。

关键词胃癌淋巴结清扫局部进展期

*本文课题受天津市科委抗癌重大专项基金项目（编号：12ZCDZSY16400）资助

Re-evaluation of the rational extent of lymphadenectomy for locally advanced gastric cancer

Han LIANG
Correspondence to: Han LIANG; E-mail: tjlianghan@126.com
Surgical Department of Gastric Cancer, Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China

This work was supported by the Special Science Foundation of Tianjin Municipal Science & Technology Commission (No. 12ZCDZSY16400)

Abstract On the basis of randomized clinical trials, the extended (D2) lymph node dissection is now recommended as a globally standard procedure for locally advanced gastric cancer. However, the rational extent of lymphadenectomy for locally advanced gastric cancer has remained a topic of debate in the past decades. The examined lymph node and extra-nodal metastasis are significantly associated with the survival of gastric cancer patients. Furthermore, the role of splenectomy for complete resection of No. 10 nodes has been controversial; however, the randomized trial of JCOG0110 is yet to be completed. Gastric cancer with No. 14 lymph node metastasis is defined as M1stage in the current version of the Japanese classification. We propose that D2+No.14v lymphadenectomy may be an option in a potentially curative gastrectomy for tumors with apparent metastasis to the No. 6 nodes or infiltrate to duodenum. In view of the limitation of low metastatic rate in para-aortic lymph nodes in Japan Clinical Oncology Group (JCOG9501), the clinical benefits of D2+PAND for patients with stage T3and/or stage N3disease, both of which are very common in China and many other countries except Japan and Korea, cannot be determined.

Keywords:gastric cancer, lymphadenectomy, local advance

2008年全球新发生胃癌病例989 000例，其中的463 000例发生在中国［1］。2015年发表在《中国肿瘤》的2011年中国常见恶性发病与死亡报告指出，胃癌仍是我国男性第2位，女性第4位的高发疾病［2］。目前我国胃癌发病率仍然以每年1.6%的速度上升。由于缺乏普查机制，临床诊断的胃癌病例约90%为进展期，其中Ⅱ～Ⅲc期病例约占全部病例的80%。这组病例需要以手术为主的综合治疗才有可能提高疗效。其中手术质量对患者的生存至关重要。随着东西方几个重要的随机对照研究结果的发布，D2作为标准淋巴结清扫术式已获得全球共识，然而在临床实践中仍存在很多争议。本文就局部进展期胃癌合理的淋巴结清扫范围，结合本单位经验综述如下。

1　不同分期胃癌病例合理淋巴结清扫数目

现行的第7版UICC/AJCC胃癌TNM分期规定淋巴结清扫的标本应该至少包括16枚或更多的淋巴结以满足组织学检查。而对于N3b病例而言，至少检出16枚转移的淋巴结才能确定诊断［3］。由于第5～6版以前的UICC/AJCC TNM分期均采用欧美病例随访数据，而来自美国的3 814例手术病例中位淋巴结检出数仅为8枚［4］。Smith等［4］报告无论手术质量如何，淋巴结清扫/检出数目是决定病理分期准确性及预测患者预后的重要指标，清扫/检出40枚以上淋巴结的病例可以获得理想的预后。对于T1-3N0-1的病例而言，每额外多清扫/检出10枚淋巴结，可以提高5.7%～10.9%。早期发表的包括1 654例胃癌病例的德国多中心研究显示，对于所有病理分期的患者而言，清扫>25枚淋巴结是影响预后的独立因素［5］。本研究通过对接受根治手术治疗的497例淋巴结阴性胃癌患者的随访资料分析后发现，清扫/检出15枚以上阴性淋巴结患者的预后显著优于不足15枚者。分层分析后发现，对于T2-4病例而言，清扫/检出11～15枚阴性淋巴结患者的总生存显著长于清扫/检出4～10枚以及1～3枚的患者。与清扫/检查>15枚淋巴结患者比较，≤15枚淋巴结患者更容易发生局部和腹膜转移［6］，因此即使是无淋巴结转移的病例，清扫/检出淋巴结的数目可以预测患者的预后，推荐清扫15枚以上淋巴结以改善预后。在另一项研究中对于没有淋巴结转移的低分化和未分化胃癌病例而言，清扫21～30枚淋巴结可以显著改善患者的远期预后［7］。

2　淋巴结外软组织的清扫

所有胃癌诊治指南中均未曾提及淋巴结外软组织在淋巴结清扫中的意义。但是在实际工作中，手术标本病理学检查发现淋巴结外软组织转移（ex⁃tronodal metastasis，EM）率达到10%～20%［8-9］。Etoh等［9］报道，在1 023例胃癌标本中发现146例（14.3%）存在EM，占脂肪结缔组织中疑似淋巴结的3%。EM更易发生于肿瘤体积大、浸润性生长、未分化癌以及有淋巴结、腹膜、肝转移或累犯淋巴管的病例。早期的研究证实，EM是影响患者预后的独立因素，其是介于淋巴结转移和腹膜转移的中间状态［10］。Etoh等［9］也认为EM应该包含在TNM分期中。最近，根据EM转移数目分成EM0、EM1、EM2，将其与N分期组合成新的pNE分期系统，结果发现pNE分期较传统N分期更能精确预测患者的预后［11］。因此在淋巴结清扫的同时应该整块切除相应部位的淋巴结、软组织、筋膜和脂肪组织，只有这样才能达到R0手术的目的。

3　脾门淋巴结清扫及切脾

第3版日本胃癌诊治指南建议对胃上部癌，特别是大弯侧肿瘤，应该切除脾脏以彻底清扫No.10（脾门）淋巴结，但是胃上部其他位置的癌，是否切脾没有循证医学证据。2013年发表在美国外科医生学院杂志上的有关胃癌外科质量专家组投票意见［12］：专家组认为对于所有病例采取常规脾切除是不恰当的，当发现脾门淋巴结肿大时，切脾是恰当的，但是意见并不一致。绝大多数回顾性研究不支持预防性切脾，保留脾脏的No.10淋巴结清扫成为主流。最近有国内作者报道，单纯胃癌根治术患者5年生存率显著优于胃癌根治+脾切除者，两者的5年生存率分别为33.8%和28.8%，P=0.013［13］。Meta分析显示与保脾手术比较，脾切除并不能使患者生存获益［14］。在巴西圣保罗举行的第11届国际胃癌大会期间，Sano教授报告了JCOG0110随机化临床研究［15］的最终随访结果：非大弯侧进展期胃上部癌，进行淋巴结清扫时不必常规切脾以彻底清扫No.10组（脾门）淋巴结，因为此举非旦不能提高远期生存，反而增加了胰漏相关的感染并发症。Sano教授建议，对于大弯侧进展期中上部胃癌，除非有肉眼可见的肿大淋巴结，否则建议采取保留脾脏的No.10淋巴结清扫。笔者曾于2012年在东京癌研会有明医院参观Sano教授的手术，日本同行的做法是术中进行前哨淋巴结活检，前哨淋巴结阳性的病例采取脾切除。

4　肠系膜上静脉根部淋巴结清扫

第3版日本胃癌诊治指南将No.14v（肠系膜上静脉根部）淋巴结以及No.13（胰头后）淋巴结归为M1，不作为D2清扫范围。An等［16］报道了一组回顾性研究结果，与Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期、Ⅴ期胃癌但是No.14v阴性的病例比较，No.14v转移病例的5年生存期最差，从一定程度上印证了No.14v转移作为M1的合理性，但是该研究的不足之处是未进行分层分析。另外，由于韩国早期胃癌比例超过50%，因此该研究No.14v转移率仅有6.6%。临床实践中上述部位淋巴结转移的概率并不低，天津医科大学肿瘤医院回顾性研究显示，胃远端癌No.14v淋巴结转移率为18.3%～19.4%［17-18］。最近笔者回顾了2003年至2011年在天津医科大学肿瘤医院接受手术治疗的远端进展期胃癌，其中清扫No.14v淋巴结的243例中45例发生转移。No.14v淋巴结转移与病理分期关系密切：Ⅰ、Ⅱ期病例中没有发现No.14v淋巴结转移病例，Ⅲa期病例No.14v淋巴结转移率为9.4%，Ⅲb、Ⅲc及Ⅳ病例中No.14v淋巴结转移率分别为20.5%，32.2%和66.8%。其中Ⅲ期病例No.14v淋巴结的转移率高达29.8%（31/104）。生存分析显示，Ⅲb及Ⅲc期患者进行No.14v淋巴结清扫可以显著提高患者的3年生存率［19］。最近Eom等［20］报道，D2+No.14v淋巴结清扫似乎可以改善胃中、下部Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者的总生存率。徐克锋等［21］报道，采取端粒酶活性检测，对常规HE染色检测无淋巴结转移的No.14v淋巴结进行检测发现，44例中13例存在微转移，微转移率高达29.5%。因此，D2+No.14v淋巴结预防性清扫可以清除No.14v已经存在的微转移癌灶，阻断其向相邻的腹膜后淋巴结转移。此外，对于已经发生No.6组淋巴结转移的病例而言，同时进行No.14v淋巴结清扫可以使No.6组淋巴结的清扫更彻底（可以等同于扩大的No.6组淋巴结清扫）。第3版日本胃癌诊治指南［22］也在胃癌扩大淋巴结清扫的章节做下列描述：当肿瘤明显转移至No.6组淋巴结时，包括No.14v淋巴结在内的D2手术（D2+No.14v）可能使患者获益。

5　腹主动脉旁淋巴结清扫

JCOG9501研究［23］结果证实，扩大的淋巴结清扫与标准D2比较，不能提高患者的5年生存率。因此即使在推崇手术至上的日本，也摒弃了D2+腹主动脉旁淋巴结清扫（PAND）的术式。但是自从JCOG9501研究结果问世，其设计的缺陷及某些研究结果的矛盾为胃癌外科学者所诟病：例如入组病例均选择临床诊断没有腹主动脉旁转移或可疑转移病例，入组时临床诊断有淋巴结转移病例占全部的83.7%（D2组）和83.8（D2+PAND），而术后病理确诊的淋巴结转移率分别只有为70.0%和63.1%。研究排除了Bor⁃rmannⅣ胃癌；两组的中位阳性淋巴结数仅有3（D2）和2（D2+PAND）枚。病理分期中包含了50.9%和56.3%的T2b以下的病例，术后病理报告PAND转移率只有8%。未进行分层分析，比较各期胃癌术后生存率。笔者回顾性研究［24］显示，BorrmannⅣ型胃癌PAND的转移率高达47.1%。N2/N3病例的PAND转移率显著高于N0/N1者（45.2%和6.2%）。No.9淋巴结转移状态是预测PAND转移的独立因素。对N3期胃癌D2联合PAND清扫的病例进行回顾性生存分析后发现，D2+PAND与D2和D1比较，可以显著提高患者的5年生存率（26.9%，16.6%和7.7%，P=0.015［25］）。因此建议，对于T4期以及N3期局部进展期胃癌，D2+PAND可以提高患者的远期生存率。Sasako教授在第11届世界胃癌大会上根据JCOG0001［26］、JCOG0405［27］以及JCOG9501［23］的结果建议，对于临床诊断为PAN转移或腹腔干淋巴结融合肿大的病例，可以在进行术前强化化疗的前提下采取PAND；PAN转移局限于No.16A2和No.16B1或N2有融合转移的淋巴结同时没有PAN转移，是采取PAND的绝对指征；食管胃结合部腺癌SiewertⅡ、Ⅲ型是PAND的相对指征。

6　结语

进展期胃癌标准D2已经成为全球的共识，但是对局部进展期胃癌合理的淋巴结清扫范围的争论一直在进行：不同分期病例，淋巴结清扫数目也不同，清扫淋巴结数目越多，患者预后越好，对于没有淋巴结转移的病例而言，检出15枚以上淋巴结可以显著提高患者预后。对于无淋巴结转移的低分化、未分化癌病例而言，清扫20枚以上淋巴结可以提高远期生存。淋巴结外软组织转移是影响患者预后的独立因素，应该包括在淋巴结清扫的范围。有关完整清扫No.10和No.11淋巴结而进行脾切除的效果仍存在争议；虽然新版指南将No.14v组淋巴结受累定义为M1，但是尚缺乏循证医学证据，No.6淋巴结明显转移的病例推荐做包括No.14v组淋巴结在内的D2手术。现有证据不支持进行预防性PAND清扫，但是对于T4或N3病例，D2+PAND可能提高患者的远期生存。

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（2015-11-16收稿）

（2016-01-04修回）

（编辑：杨红欣）

·专家论坛·

金晶，教授，主任医师，博士研究生导师。现任中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，北京医学会放射治疗专业委员会副主任委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员放射治疗分委会副主任委员，中国临床肿瘤学会第四届执行委员会委员，中国癌症基金会北京医学会放射肿瘤治疗学分会胃肠学组组长。曾获中华医学科技二等奖、北京市科学进步奖三等奖，及北京优秀中青年医师等多项荣誉。承担国家级、北京市和中国医学科学院肿瘤医院的20余项临床科研课题。发表专业论文100余篇，其中第一作者或通信作者文章近50篇。

通信作者：梁寒tjlianghan@126.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.276

作者单位：天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）