不同剂量氟维司群治疗绝经后雌激素受体阳性乳腺癌的疗效与安全性

黎国栋1, 杨慧2

(广西医科大学第四附属医院, 1. 药学部; 2. 肿瘤科, 广西 柳州, 545005)

关键词:雌激素受体阳性乳腺癌; 氟维司群; 疾病进展时间; 总生存期

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，雌激素受体(ER)阳性患者可接受内分泌辅助治疗[1-2]，具有可长期用药、费用较低等优点。乳腺癌内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂、新型雌激素受体及雌激素受体下调剂，目前临床对绝经后ER阳性的乳腺癌患者多首选芳香化酶抑制剂，但很多接受过该类药物治疗的患者易产生交叉耐药[3]，复发较快[4]。氟维司群是一种新型雌激素受体下调剂，可通过竞争性结合ER而降低其表达水平，抑制雌激素敏感性基因转录，但无雌激素样作用，因此不会诱导子宫内膜癌等肿瘤的发生，对绝经后ER阳性患者较为适用[5]。目前，临床应用氟维司群的剂量多为250 mg, 但有研究[6]表明，患者短期应用氟维司群后，ER、孕激素受体(PR)等均呈剂量依赖性下调。因此，本研究通过对比不同剂量氟维司群治疗绝经后ER阳性乳腺癌患者的疗效及安全性， 现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2011年1月—2013年6月收治的ER阳性乳腺癌患者55例，纳入范围: ① 绝经后女性; ② 符合中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制订的诊断标准[7]; ③ 接受过内分泌治疗后病情进展或复发; ④ 有可测量病灶。55例患者随机分为小剂量组27例和大剂量组28例。其中小剂量组年龄44～63岁，中位年龄54岁; PR阳性19例，PR阴性8例；内脏转移14例，非内脏转移13例。大剂量组年龄46～64岁，中位年龄55岁；PR阳性21例，PR阴性7例；内脏转移15例，非内脏转移13例。2组年龄、PR情况、远处转移情况等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2方法

小剂量组：每28 d给予深部肌肉注射氟维司群，250 mg/次。大剂量组：第1、15、29天及此后每28 d深部肌肉注射氟维司群500 mg，分两侧臀部注射。注射时速度应缓慢，2组均治疗至少2个周期(28 d为1个周期)，直至病情进展或患者不能耐受。每2个周期评价临床疗效并评估不良反应。

治疗2个周期后，对比2组临床疗效、临床获益率，比较不良反应发生率；随访至2015年6月，记录2组接受氟维司群治疗开始至肿瘤进展时间(TTP), 总生存时间(OS)即接受氟维司群治疗开始至患者死亡或末次随访的时间。

2个周期治疗结束后，于下一周期开始前行MRI或CT复查，测量病灶，参照实体瘤疗效评价标准[8], 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%；临床获益率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。根据世界卫生组织规定的标准评价毒副反应[9]。

2结果

2.12组临床疗效比较

小剂量组CR 0例, PR 8例, SD 14例, PD 5例，有效率29.63%(8/27)，临床获益率81.48%(22/27)。大剂量组CR 0例，PR 8例，SD 16例，PD 4例，有效率28.57%(8/28),临床获益率85.71%(24/28)。2组有效率及临床获益率比较无显著差异(P>0.05)。

2.22组不良反应比较

2组各有3例发生Ⅲ～Ⅳ级注射部位不适，其余均为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，2组发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　2组不良反应比较

2.32组TTP及OS比较

至随访结束，小剂量组中位TTP为5.5个月(2～8个月)，大剂量组中位PPT为6.4个月(3.2～9.3个月)；小剂量中位OS为12.8个月(5～18个月)，大剂量中位OS为16.0个月(6～22.5个月)。大剂量组PPT及OS均长于小剂量组(P<0.05)。

3讨论

激素受体阳性的乳腺癌患者可从内分泌治疗中获益[10], 但约30%的患者存在原发性内分泌治疗耐药，而绝大多数初治有效的患者在应用芳香化酶抑制剂等治疗后也会发生继发耐药，一旦发生耐药，ER下调剂成为一个较佳选择。ER下调剂的代表药物氟维司群具有缓解率高、有效期长、不良反应小等优点。一项Meta分析[11]表明，其作为二线治疗药物疗效显著，可用于对其他内分泌治疗产生耐药性的受体阳性患者。实验研究[12]表明，氟维司群可能通过阻断局部黏着斑激酶蛋白剪切抑制雌激素诱导的MCF-7乳腺癌细胞迁移[13-15]。目前临床应用氟维司群的常规剂量为250 mg, 但国外研究[13]表明, 500 mg较250 mg可明显增加患者的无进展生存期。

本研究分别采用250 mg和500 mg两种不同剂量进行对比研究，结果表明2组临床疗效及临床获益率无显著差异[16-18], 但远期随访发现，大剂量组TTP及OS均显著长于小剂量组。

参考文献

[1]Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(6): 520.

[2]李惠平, 邵彬, 王晶, 等. 依维莫司治疗激素受体阳性进展期乳腺癌疗效和安全性的回顾性研究[J]. 进展期乳腺癌治疗专栏, 2015, 13(2): 120.

[3]徐迎春, 林玉梅, 张凤春. 乳腺癌内分泌治疗耐药机制研究进展[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2006, 13(3): 227.

[4]Yamamoto M, Hosoda M, Nakano K, et al. p53 accumulation is a strong predictor of recurrence in estrogen receptor-positive breast cancer patients treated with aromatase inhibitors[J]. Cancer Sci, 2014, 105(1): 81.

[5]Ma C X, Luo J, Naughton M, et al. Abstract PD5-6: A phase I study of BKM120 and fulvestrant in postmenopausal women with estrogen receptor positive metastatic breast cancer[J]. Cancer Res, 2015, 75(S9): PD5.

[6]Robertson J F R, Kent O C, Anthony H, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women[J]. Cancer, 2003, 98(2): 229.

[7]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2011版)[J]. 中国癌症杂志, 2011, 21(5): 367.

[8]Eisenhauer E A, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1. 1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(13): 228.

[9]Edeline J, Boucher E, Rolland Y, et al. Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2012, 118(1): 147.

[10]洪士开, 陆云飞, 曾健. 激素受体阳性乳腺癌治疗进展[J]. 国际肿瘤学杂志, 2011, 38(8): 602.

[11]于佳, 谭华珍, 张建军. 氟维司群治疗晚期乳腺癌疗效的Meta分析[J]. 汕头大学医学报, 2013, 26(1): 16.

[12]刘晓红, 李铮, 朱筑霞, 等. 氟维司群对乳腺癌细胞迁移及局部黏着斑激酶的影响[J]. 中国癌症杂志, 2013, 23(3): 179.

[13]Newman M J, Jones L T, Kraft J M, et al. Cost-effectiveness of fulvestrant 250 mg versus 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive metastatic breast cancer and disease progression after antiestrogen therapy. [J]. J Oncol Pharm Pract, 2012, 18(4): 394.

[14]郑文博, 潘凌霄, 唐炜, 等. 乳腺癌干细胞的培养及鉴定[J]. 南方医科大学学报, 2011, 31(12): 2021.

[15]张凤霞, 王颖, 杜稼苓, 等. 乳腺癌改良根治术后Ⅰ期假体乳房再造术57例[J]. 海南医学院学报, 2010, 16(12): 1637.

[16]郭启帅, 黄曦,李少林. 沉默PeroxiredoxinⅠ基因对乳腺癌裸鼠移植瘤放射敏感性的影响[J]. 南方医科大学学报, 2011, 31(7): 1119.

[17]徐景伟, 王振宇, 王琢, 等. 小切口皮内缝合乳腺癌改良根治术与常规切口改良根治术的比较[J]. 中国妇幼保健, 2011, 26(26): 4131.

[18] 喻大军, 张珂, 吕永超, 等. 放射性粒子植入治疗中晚期胰腺癌临床疗效观察[J]. 中华全科医学, 2009, 7(5): 460.

收稿日期:2015-10-23

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)03-154-02

DOI:10.7619/jcmp.201603056