钱家鸣，杨 红

中国医学科学院 北京协和医院 北京协和医院消化科， 北京 100730

专题·炎症性肠病

炎症性肠病机会感染的认识和进展

钱家鸣，杨 红

中国医学科学院 北京协和医院 北京协和医院消化科， 北京 100730

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者接受免疫抑制剂和生物制剂治疗后患机会感染的风险增加，而机会感染发生导致IBD病情进展甚至死亡率增高。本文概述了IBD机会感染流行病趋势、病原体种类、预防进展，以期提高临床医生对机会感染的认识，并积极预防。

炎症性肠病; 机会感染; 预防

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是慢性特发性肠道疾病，包括克罗恩病(Crohn’ disease, CD) 和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。该类疾病是慢性病程、疾病迁延不愈，严重影响患者的生存质量，因此IBD的治疗受到关注。随着50年代糖皮质激素治疗的引入，60年代免疫抑制剂治疗的引入和随后生物制剂时代的来临，IBD的治疗进入到规范化治疗的时代，患者的疾病并发症和死亡率呈明显下降趋势，这些治疗手段无疑都带来治疗的进步。然而免疫抑制剂和生物制剂在显著改变患者免疫状态达到治疗目的的同时，也带来一些相应的风险，最显著的是增加机会感染的风险[1]。本文对IBD机会感染流行病趋势、病原体种类、预防等进行综述。

1 IBD机会感染流行病学趋势

机会感染[2]是指在一般情况下致病能力有限或无致病能力的微生物，由于某一种疾病或治疗而诱发这种微生物成为致病病原体称为机会感染。机会感染多发生在免疫系统损伤的个体中，导致致病率和致死率增加。一般来说，发生机会感染的危险因素有营养不良、老年人、先天免疫缺陷、类免疫缺陷病毒(HIV)感染，以及一些慢性疾病包括肺气肿、糖尿病等[3-10]。

一些临床分析和病例报告文献研究提示IBD患者易发生机会感染或常见微生物感染。研究显示10%IBD患者复发的原因是感染[11]。其发生率尚无确切的报道，Colombel等[12]研究显示3 000例IBD患者应用腺苷脱氨酶(ADA)后机会感染率达1.8%， 10项IFX临床试验研究显示总的严重感染发生率是5%[13-15]。9项安慰剂对照临床研究系统综述分析显示IFX和ADA发生严重感染OR值是2[16-17]。在机会感染中巨细胞病毒(CMV)、艰难梭菌(CDI)感染研究相对较多，文献报道IBD复发患者中CDI感染率达5%～19%。而重度UC激素抵抗患者CMV结肠炎比例达20%～40%[18]。

IBD机会感染的原因不考虑是由于疾病本身免疫失调所致，理由在于其发病主要是肠道先天黏膜免疫失调，没有全身系统免疫失调的证据，因此IBD患者本身不能被称为免疫系统损伤个体。Toruner等[4]研究显示年龄>50岁IBD患者机会感染风险高于年龄<24岁者3倍(95%CI：1.2～7.2)。糖皮质激素、硫唑嘌呤、抗TNF-α制剂显著增加IBD患者机会感染的风险，而这些制剂联合应用后机会感染风险更显著。 ECCO炎症性肠病机会感染共识意见中提出，应用糖皮质激素、免疫调节剂和生物制剂IBD患者均归属于免疫损伤个体，机会感染的风险升高，营养不良、高龄是发生机会感染的高危因素[3]。

我国对此方面流行病学资料较少，其中上海交通大学附属瑞金医院入组130例IBD患者，CDI感染者占12.3%，研究显示活动期患者、病情严重者患难辨梭杆菌几率增高，而使用广谱抗生素并没有增加IBD患者CDI感染率[19]。 CMV是UC常见的机会感染病原体，据Yi等[20]报道我国武汉地区UC患者CMV 血清IgG阳性率73%，CD患者是89%，健康人群是50.69%。北京协和医院资料显示行外科手术UC患者中感染CMV比例占46.2%[21]，国内天津报告难治性UC中CMV感染比例36.7%(11/30)[22]。而患CMV风险与氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、白蛋白低可能相关相关，北京协和医院研究结果显示E3和低钠血症与CMV感染相关。

2 IBD机会感染的种类

IBD患者存在高危因素时，出现临床症状加重、或病情反复等要考虑出现机会感染，而机会感染的诊断和治疗有赖于病原体的确认。目前已报道的机会感染病原体种类包括病毒、细菌、真菌、寄生虫[23]。病毒种类包括：单纯疱疹病毒(HSV)、水疱性口炎病毒(VZA)、人类疱疹病毒4型(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒(influenza A，B)、多瘤病毒(JC)等，细菌种类包括：分枝杆菌、难辨梭杆菌、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增多性利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)。寄生虫和真菌种类包括：夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、隐球菌(Cryptococcus species)、耶氏肺泡子虫[Pneumocystis jirovecii (carinii)]、黄曲霉(Aspergillus species)、念珠菌(Candida Spp)。

IBD患者中不同的病原体感染出现临床症状各不相同，药物诱发病原体感染也有所不同，如夹膜组织胞浆菌感染与INFα抑制剂应用显著相关[24]，而CDI感染与糖皮质激素应用有关[25]，JC病毒感染与natalizumab明确相关[26]，EBV病毒与嘌呤类药物应用相关[27]，CMV感染无明确相关药物。不同病原体检测方式也不相同，治疗的药物也要根据病原体的不同，选用不同的抗菌药、抗病毒药、抗真菌药和抗寄生虫药物。

3 IBD机会感染的预防

3%IBD患者出现重度机会感染[28]，显著增加了患者死亡率，因此预防机会感染的发生比控制机会感染更重要。

3.1 从高危因素入手预防机会感染

3.1.1 营养不良[29]：营养不良可以降低机体免疫功能，促进感染的发生，IBD患者由于食欲减退、肠道吸收不良、空回肠病变或切除、药物干扰等因素，易出现营养不良。因此在IBD诊断和应用免疫抑制剂用前或外科手术前，建议评估体质量指数和营养评分，对于建议循序渐进给予营养支持防止机会感染发生。其中CD患者常见营养不良(ECCO)[3]。

3.1.2 高龄：年龄是IBD患者机会感染的独立危险因素，>50岁IBD人群要慎重应用免疫抑制剂，特别是TNF抑制剂。

3.2 预防性应用药物防止机会感染 对于一些易于出现机会感染的IBD患者，是否需要在应用免疫抑制剂和生物制剂前预防性用药，从而降低机会感染的几率?Dave等[2]研究显示对于潜伏性结核感染IBD患者，给予异烟肼6～9个月可以降低活动性结核发生率，其中9个月疗程异烟肼可达到90%保护性，而6个月用药可达到60%～80%保护性。由于TNF抑制剂可诱导潜伏结核菌活动，对于可疑或潜伏的结核感染患者，TNF抑制剂最好在抗结核治疗结束后应用，或至少需要在抗结核治疗2个月后应用。嘌呤类制剂在可疑或潜伏结核感染的患者药物是否需要调整，尚未得到一致的意见[3]。

再者就是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的感染，ECCO共识意见中对于应用糖皮质激素、免疫调节剂和TNF抑制剂药物者都有明确预防推荐意见，如乙型肝炎病毒携带者应用糖皮质激素、免疫调节剂和抗TNF抗体前2周，建议给予抗病毒治疗，并一直延续到停药后1年。而丙型肝炎病毒感染患者，在应用免疫调节剂前不建议预防用药[3]。

3.3 疫苗 IBD患者应用免疫抑制剂治疗则成为免疫损伤个体，因此这部分人群机会感染病原体的疫苗需要考虑应用[3,30]。新就诊的IBD患者应检查病原体的免疫状态，在疾病早期建议尽早接种。一般来说，破伤风、百白破、白喉、脊髓灰质炎疫苗应常规接种。但减毒活疫苗在IBD患者免疫抑制剂治疗时是禁忌，如果泼尼松<20 mg/d给予减毒活疫苗可能尚安全，但是如果应用免疫抑制剂期间需要接种减毒活疫苗，需要停糖皮质激素1个月，停免疫抑制剂3个月以上。如果在免疫调节剂应用前需要接种活疫苗，则需要推迟免疫调节剂≥3周。

总之，IBD患者易伴发机会感染，因此患者在疾病诊断时、应用免疫抑制剂和生物制剂之前和药物应用过程中，要检测病原体免疫状态，询问常规疫苗的接种情况，评估高危因素，选取适当的检查方法在适当的时机进行筛查和监测，积极预防机会感染和积极控制机会感染是提高IBD患者预后的必要前提。当然目前还有很多问题，如IBD患者免疫损伤评估、病原体检测，及如何更好地预防病原体机会感染发生等，都需要未来进一步研究和探讨。

当然微生物和IBD的关系很微妙，可能参与了疾病发生的过程，如细菌、真菌、寄生虫等可能起到保护或损害的因素，也会因为机会感染促进了疾病的进程。我国是发展中国家，微生物感染率较高，因此我们应该积极挖掘国内的研究资料，对进一步探讨IBD的诊断、鉴别诊断、治疗方案，甚至探讨IBD发病机制有一定价值。

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Understanding and progress of opportunistic infections in inflammatory bowel disease

QIAN Jiaming, YANG Hong

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

The predisposition of patients with inflammatory bowel disease (IBD) after immunosuppressive or biological treatment to develop opportunistic infection has been known.Opportunistic infections are associated with disease process leading to higher morbidity in IBD. This artical will review epidemiology, pathogen species, and prevention of opportunistic infections in IBD for improving the understanding of clinician.

Inflammatory bowel disease; Opportunistic infections; Prevention

卫生行业科研专项基金(N0.201002020)

钱家鸣，博士生导师，主任医师，研究方向：炎症性肠病。E-mail: qianjiaming1957@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.001

R574.62

A

1006-5709(2016)10-1081-03

2016-07-10