牟俊寰，张秉强

重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016

肠内营养在儿童和青少年克罗恩病患者中的应用进展

牟俊寰，张秉强

重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)的发病机制尚不明确，可能受遗传、环境和免疫系统因素的相互影响。肠内营养(enteral nutrition，EN)是指全部或部分应用流质饮食作为营养支持的治疗手段，可诱导活动期CD进入缓解期，并可维持缓解期。这是一种高缓解率的有效治疗方式，尤其是对于儿童或青少年的新发病例。EN可以促进黏膜愈合、改善营养不良和加强骨健康。本文就近年来对EN作用机制和疗效评价的最新研究进展作一概述。

克罗恩病；肠内营养；儿童和青少年

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，是能侵犯胃肠道任何部位的慢性炎症，主要包括腹痛、腹泻和营养不良等症状[1]。CD可发生在任何年龄，其中约1/4在儿童时期确诊。20世纪初，IBD较少见，现在世界范围内每250人中就有1人患IBD，这可能与城市化生活方式的加剧有关[2]。近20年来，我国CD的发病率显著上升，且呈低龄化趋势[3]。目前普遍认为，CD是由于环境和遗传易感性相关的免疫应答失调引起的胃肠道炎症[1]。东亚地区CD的发病率与肿瘤坏死因子超家族15基因多态性有较强的相关性，由于近几十年来CD的发病率在亚洲地区显著增长，所以有学者将这种现象称为“西方疾病预警”[4]。

儿童和青少年CD患者常表现体质量下降，进而导致生长曲线受损和青春期延迟，所以在处理这个年龄段的CD患者时更应注意营养不良的纠正，频繁监测身高、体质量[5]。最早对肠内营养(enteral nutrition,EN)作用于CD的观察是在20世纪70年代，该报道指出对于存在药物抵抗的CD患者，在手术前给予营养支持治疗可改善肠道炎症[6]。EN的组成成分可由要素膳(仅由无需消化的氨基酸、葡萄糖和脂肪酸等组成)、半要素膳(由短肽、寡聚糖和中长脂肪酸链组成)和聚合物膳(包括蛋白质、碳水化合物、中长链脂肪酸、维生素和微量元素)构成，这三种制剂在进行营养支持治疗时，疗效并无明显差别[7]。EN分为完全肠内营养(exlusive enteral nutrition，EEN)和部分肠内营养(partial enteral nutrition，PEN)，EEN是指能量全部由EN提供，而PEN是运用EN的同时结合普通饮食。使用EN的CD患者黏膜愈合率高，且几乎没有副作用。EN能有效诱导儿童CD患者进入缓解期，并在改善营养状况和维持生长发育中发挥重要作用[8]。本文将对EN在儿童和青少年CD患者中的作用机制和疗效方面作进一步探讨。

1 EN在CD中的作用机制

1.1 调节肠道菌群 有实验[9]通过温度梯度凝胶电泳证实了在运用EN期间和随访过程中肠道菌群的构成有所改变。在该实验中，粪便pH升高而丁酸盐的含量降低，但是备受争议的具有保护性质的柔嫩梭菌属在应用EN一个月后含量下降。然而另外一项瑞典的研究[10]却得出了相反的结果，在患者病情缓解时，粪便中的丁酸盐增多而醋酸减少。

Kaakoush等[11]通过高通量测序来展示在EN期间和随访中肠道菌群的改变，研究显示，操作分类单元(operational taxonomic unit，OTU)数量在EN开始后显著下降，且与成功诱导缓解期有关。进一步研究显示，之后疾病加重与OTU数量增多相关。研究还发现，硬壁菌属与IBD活动期相关。

以上研究显示EN可以调节肠道菌群，改变粪便代谢活动，但是这些改变与肠道黏膜炎症改善之间的关系尚不明确。

1.2 改善肠道黏膜屏障功能 肠道黏膜是重要的保护屏障，其中肠道黏膜的通透性起关键作用。通透性增加继发于肠道炎症活动期或CD潜伏期。

Nahidi等[12]的一项体外研究显示，整蛋白配方的EN可以使异常通透性的黏膜正常化且使关键紧密连接蛋白迁移回细胞膜内，且这种现象在他们之后的一项小鼠的肠道炎症模型研究中得到证实[13]。在该模型中，用整蛋白配方的EN处理有肠道黏膜通透性异常和紧密连接蛋白位置发生改变的小鼠模型，可观察到炎症反应的正常化转变。尽管这两个研究的结果一致，但缺少体内研究的支持。

1.3 抗炎作用 de Jong等[14]的体外炎症模型发现，EN可以有效降低由TNF-α刺激产生的IL-8水平。初步数据显示EN的这种抗炎作用是通过破坏细胞内核因子NF-κB信号通路而实现的。但他们的研究并没有证实这种抗炎效应是否由EN的配方成分与上皮细胞直接接触而产生。研究[15]显示，EN可降低肠道炎症反应从而缓解CD患者肠道的炎症性狭窄。

2 EN诱导和维持CD缓解

研究[16]显示EEN在儿童CD活动期的疗效和糖皮质激素相当。在一项34例儿童患者的前瞻性试验[17]中，84%的儿童达到临床缓解，76%达到生化缓解，而58%达到早期内镜缓解。且在一组包括14例儿童的亚组中，通过对比使用EEN前后的肠道核磁成像，发现有3例儿童达到完全黏膜愈合。另一项西班牙的试验[18]中，对40例儿童CD患者使用EEN，其中80%在6～8周后达到临床缓解和黏膜炎症降级。而对于完成了整个疗程的34例儿童，其中32例进入缓解期。荷兰的一项回顾性研究[19]显示，在完成了6周疗程的儿童CD患者中，71%达到完全缓解，26%达到部分缓解。研究还发现，炎症在回结肠的位置和营养不良的程度对结果有重要影响。

EN在长期维持CD缓解中的疗效也在大量研究中得到证实。在Grover等[20]的研究中，将已应用适量硫代嘌呤短期治疗(<6个月)后的89例儿童CD新发病例分成两组，一组应用EN，另一组应用皮质类固醇，随访2年观察临床结果。发现EN组儿童生长发育不良的情况比激素组少，且对初次应用英夫利昔单抗的反应比激素组好，但是两组的缓解期和手术切除率没有明显差异。日本学者[21]对58例儿童CD患者开展了中位数长达50个月的回顾性研究，其中43.1%的患者出现复发，中位缓解期为32.4个月，1年累计缓解率为88%，2年为73%，5年为52%，而只有10.3%的儿童最后需要手术治疗。该研究表明EN在维持缓解期和降低手术率方面有效。

3 EN与其他IBD治疗方式

3.1 EN与皮质类固醇激素的对比 Berni Canani等[22]对比了EN和皮质类固醇激素在儿童CD患者中诱导缓解和促进肠道黏膜愈合的情况。结果显示，活动期儿童CD患者EN支持治疗更有效地改善肠道炎症且能维持更久的临床缓解期。意大利的一组随机对照研究[23]也得出了相同的结果，他们对两组儿童CD患者进行了为期10周的单一EN或单一甲泼尼龙治疗发现，对于CD活动期，短期EN治疗比甲泼尼龙更能有效促进肠道炎症损伤黏膜的愈合。

3.2 EN与英夫利昔单抗联合治疗 许多应用英夫利昔单抗作为维持治疗的CD患者都有症状复发的情况，因此出现越来越多的关于联合治疗的研究，但鲜有对儿童CD患者的临床研究。有研究[24]对英夫利昔单抗联合EN对成人中重度CD患者的疗效观察发现，采用英夫利昔单抗联合EN及后期给予硫唑嘌呤维持治疗，可有效诱导临床缓解和黏膜愈合，但该研究缺乏对照，其联合治疗的长期有效性和不良反应有待进一步探讨。另一项研究小组就单一英夫利昔单抗和英夫利昔单抗联合EN运用于成人CD患者的疗效做了一项包括342例患者的Meta分析[25]，发现英夫利昔单抗联合EN可能更有效地诱导和维持CD临床缓解。关于EN联合英夫利昔单抗治疗儿童CD患者的有效性和安全性还有待更多的临床研究。

4 EN改善营养状况和促进生长发育

Gerasimidis等[26]通过身体阻抗分析的方法观察儿童CD患者，发现在应用EN 8周后，瘦体质得到明显改善，且微量元素的水平也有所提高。在加拿大的一项研究[27]中，他们使用6周EEN+2周PEN的方式发现儿童CD患者的年龄别身高(height for age Z-score，HAZ)与激素组改善相似。最近,浙江大学儿童医院的研究[28]却发现与激素组相比，EEN组的缓解率更高，且EEN组的HAZ改善也更明显。EEN比激素更有效地改善炎症严重程度和促进生长发育，且并未观察到严重的副作用。Whitten等[29]在对儿童新发CD患者为期8周的EN治疗研究发现，EN不仅能改善炎症反应，还能促进骨的发育。

5 EN的副作用

EN是安全有效、耐受性好的治疗方式，鲜有严重副反应的报道。常见有恶心、腹痛、腹胀、便秘等不适。有报道[30]指出EN可引起一过性肝转氨酶升高。也有EN引起再喂养综合征的报道[31]。在对有明显营养不良的儿童患者进行EN治疗时应小心缓慢，密切监控电解质。

EN不仅能改善儿童CD患者营养不良的状态，而且可以调节肠道免疫反应，对肠道炎症反应有积极影响，同时价格便宜，副作用少。EN作为营养支持，又是诱导和维持CD缓解的有效治疗方式。它能达到和激素同样的或者更好的缓解率，且避免了药物治疗引起的乏力、血液系统毒性或代谢紊乱等较严重的副作用。对于儿童和青少年患者来说，EN能积极促进他们的正常生长发育。另外，EN是不能应用皮质醇激素的CD患者的一种可靠选择。虽然目前有大量体外和动物实验证实EN能直接作用于肠道炎症，但是具体作用机制尚不清楚。评估EN在CD患者中的整体疗效是很重要的，但是目前对于EN与其他传统治疗方式的对比或联合治疗的研究报道较少，我们仍需大量可靠的临床研究来评估EN的安全性、有效性及长期随访效果。

[1]Lemberg DA, Day AS. Crohn’s disease and ulcerative colitis in children: an update for 2014 [J]. J Paediatr Child Health, 2015, 51(3): 266-270.

[2]Abu Freha N, Schwartz D, Elkrinawi J, et al. Inflammatory bowel disease among Bedouin Arabs in southern Israel: urbanization and increasing prevalence rates [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27(3): 230-234.

[3]Benchimol EI, Fortinsky KJ, Gozdyra P, et al. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends [J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(1): 423-439.

[4]Ng SC. Emerging leadership lecture: inflammatory bowel disease in Asia: emergence of a "Western" disease [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(3): 440-445.

[5]Critch J, Day AS, Otley A, et al. Use of enteral nutrition for the control of intestinal inflammation in pediatric Crohn’s disease [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012, 54(2): 298-305.

[6]Voitk AJ, Echave V, Feller JH, et al. Experience with elemental diet in the treatment of inflammatory bowel disease. Is this primary therapy? [J]. Arch Surg, 1973, 107(2): 329-333.

[7]Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn’s disease [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2007, (1): CD000542.

[8]Lahad A, Weiss B. Current therapy of pediatric Crohn’s disease [J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2015, 6(2): 33-42.

[9]Gerasimidis K, Bertz M, Hanske L, et al. Decline in presumptively protective gut bacterial species and metabolites are paradoxically associated with disease improvement in pediatric Crohn’s disease during enteral nutrition [J]. Inflamm Bowel Dis, 2014, 20(5): 861-871.

[10]Tjellström B, Högberg L, Stenhammar L, et al. Effect of exclusive enteral nutrition on gut microflora function in children with Crohn’s disease [J]. Scand J Gastroenterol, 2012, 47(12): 1454-1459.

[11]Kaakoush NO, Day AS, Leach ST, et al. Effect of exclusive enteral nutrition on the microbiota of children with newly diagnosed Crohn’s disease [J]. Clin Transl Gastroenterol, 2015, 6: e71.

[12]Nahidi L, Day AS, Lemberg DA, et al. Differential effects of nutritional and non-nutritional therapies on intestinal barrier function in an in vitro model [J]. J Gastroenterol, 2012, 47(2): 107-117.

[13]Nahidi L, Leach ST, Mitchell HM, et al. Inflammatory bowel disease therapies and gut function in a colitis mouse model [J]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 909613.

[14]de Jong NS, Leach ST, Day AS. Polymeric formula has direct anti-inflammatory effects on enterocytes in an in vitro model of intestinal inflammation [J]. Dig Dis Sci, 2007, 52(9): 2029-2036.

[15]Hu D, Ren J, Wang G, et al. Exclusive enteral nutritional therapy can relieve inflammatory bowel stricture in Crohn’s disease [J]. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(9): 790-795.

[16]Heuschkel RB, Menache CC, Megerian JT, et al. Enteral nutrition and corticosteroids in the treatment of acute Crohn’s disease in children [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2000, 31(1): 8-15.

[17]Grover Z, Muir R, Lewindon P. Exclusive enteral nutrition induces early clinical, mucosal and transmural remission in paediatric Crohn’s disease [J]. J Gastroenterol, 2014, 49(4): 638-645.

[18]Navas-López VM, Blasco-Alonso J, Lacasa Maseri S, et al. Exclusive enteral nutrition continues to be first line therapy for pediatric Crohn’s disease in the era of biologics [J]. An Pediatr (Barc), 2015, 83(1): 47-54.

[19]de Bie C, Kindermann A, Escher J. Use of exclusive enteral nutrition in paediatric Crohn’s disease in the Netherlands [J]. J Crohns Colitis, 2013, 7(4): 263-270.

[20]Grover Z, Lewindon P. Two-year outcomes after exclusive enteral nutrition induction are superior to corticosteroids in pediatric Crohn’s disease treated early with thiopurines [J]. Dig Dis Sci, 2015, 60(10): 3069-3074.

[21]Konno M, Takahashi M, Toita N, et al. Long-term therapeutic effectiveness of maintenance enteral nutrition for Crohn’s disease [J]. Pediatr Int, 2015, 57(2): 276-280.

[22]Berni Canani R, Terrin G, Borrelli O, et al. Short- and long-term therapeutic efficacy of nutritional therapy and corticosteroids in paediatric Crohn’s disease [J]. Dig Liver Dis, 2006, 38(6): 381-387.

[23]Borrelli O, Cordischi L, Cirulli M, et al. Polymeric diet alone versus corticosteroids in the treatment of active pediatric Crohn’s disease: a randomized controlled open-label trial [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4(6): 744-753.

[24]吴高珏, 龚镭, 胥明, 等. 英夫利昔单抗联合肠内营养在治疗中重度克罗恩病中的临床优势[J]. 世界华人消化杂志, 2013, 21(22): 2221-2227. Wu GJ, Gong L, Xu M, et al. Infiximab combined with enteral nutrition for management of moderate to severe Crohn’s disease [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2013, 21(22): 2221-2227.

[25]Nguyen DL, Palmer LB, Nguyen ET, et al. Specialized enteral nutrition therapy in Crohn’s disease patients on maintenance infliximab therapy: a meta-analysis [J]. Therap Adv Gastroenterol, 2015, 8(4): 168-175.

[26]Gerasimidis K, Talwar D, Duncan A, et al. Impact of exclusive enteral nutrition on body composition and circulating micronutrients in plasma and erythrocytes of children with active Crohn’s disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18(9): 1672-1681.

[27]Soo J, Malik BA, Turner JM, et al. Use of exclusive enteral nutrition is just as effective as corticosteroids in newly diagnosed pediatric Crohn’s disease [J]. Dig Dis Sci, 2013, 58(12): 3584-3591.

[28]Luo Y, Yu J, Zhao H, et al. Short-term efficacy of exclusive enteral nutrition in pediatric Crohn’s disease: practice in China [J]. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 428354.

[29]Whitten KE, Leach ST, Bohane TD, et al. Effect of exclusive enteral nutrition on bone turnover in children with Crohn’s disease [J]. J Gastroenterol, 2010, 45(4): 399-405.

[30]Schatorjé E, Hoekstra H. Transient hypertransaminasemia in paediatric patients with Crohn disease undergoing initial treatment with enteral nutrition [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 51(3): 336-340.

[31]Akobeng AK, Thomas AG. Refeeding syndrome following exclusive enteral nutritional treatment in Crohn’s disease [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010, 51(3): 364-366.

(责任编辑：李 健)

Progress of enteral nutrition in children and adolescents with Crohn’s disease

MOU Junhuan, ZHANG Bingqiang

Department of Gastroenterology, the First Affliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

The pathogenesis of Crohn’s disease (CD) is not clear yet, the interactions of heredity, environment and immune system may play important roles in it. Enteral nutrition (EN) involves the use of liquid diet with or without a combination of normal diet for a defined period time, as a therapy to induce active CD into remission, and to maintain the remission at the same time. This is a therapeutic measure with high rate of remission, especially for the new cases in children and adolescents. It accelerates mucosal healing, improves malnutrition and enhances bone health. Recently, the progresses of the mechanisms and evaluation of efficiency and safety for EN were reviewed.

Crohn’s disease; Enteral nutrition; Children and adolescents

重庆市自然科学基金(CSTC，2011BB5123)

牟俊寰，硕士在读，研究方向：炎症性肠病。E-mail：junhuanmou@163.com

张秉强，主任，副教授，研究方向：消化内科。E-mail：zhbingqiang@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.006

R574.62

A

1006-5709(2016)07-0739-03

2015-10-18