谭学新

炎症因子与冠心病合并糖尿病关系的研究进展

谭学新

炎症因子是发生冠心病并糖尿病(diabetes mellitus,DM)的重要因素。C反应蛋白(C reactive protein,CRP)因子、纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)因子是其中重要的两种炎症因子。CRP、PAl-1水平增加与动脉粥样硬化的发生有关，其在粥样斑块和血栓形成、2型糖尿病(type 2 diabetes,T 2DM)发生和发展过程中起着重要作用。CRP、PAl-l水平与冠心病合并DM患者心血管事件存在明显相关性，其参与了AS及T 2DM的发生、进展过程，可作为T 2DM发病和心血管事件的预示指标。可见，检测CRP、PAI-1等炎症因子可对T 2DM的发生和未来心血管事件进行早期预测，并在T 2DM或心血管事件发生之前进行干预，降低PAI-1、CRP水平，纠正炎症状态，减轻机体组织损伤，进而降低T 2DM和心血管事件的发生率。

C反应蛋白；纤溶酶原激活物抑制物-1；冠心病；糖尿病

大量研究表明，慢性炎症反应是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)发生、发展的重要促进因素[1]。糖尿病(DM)是冠心病发生的危险因素，冠心病在DM人群中的发病率明显高于普通人群，且冠状动脉病变程度较重，病死率也极高。有研究报道，约有50%的2型糖尿病(type 2 diabetes，T 2DM)患者存在大血管损伤，说明DM一种炎症血管性病变，可见冠心病合并DM患者机体炎症反应更严重[2]。DM患者的炎症细胞因子相关研究较多，C反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)是其中受关注较多的两种炎症因子。本研究就近年来冠心病合并糖尿病患者的CRP、PAI-1的研究进展进行综述。

1 CRP、PAI-1的生物学特性

CRP是一种急性期反应蛋白，健康人血清含量极低，当机体发生急性炎症、创伤等病理改变时，中性粒细胞、巨噬细胞被激活后释放出白介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等细胞因子，这些细胞因子通过刺激肝脏合成大量的CRP。CRP在血中半衰期约19 h，其血清水平受肝脏合成量影响。CRP的主要功能为[3]：（1）可上调组织因子在单核细胞表面的表达及其他免疫调控功能。（2）诱导单核细胞、T淋巴细坏死、增生，促进淋巴因子生成，增强吞噬细胞的吞噬功能。（3）激活补体而产生IL-6、TNF-α等炎症介质，促进白细胞黏附和活化吞噬细胞。（4）减低血小板聚集能力，阻止血小板所致的血块收缩。一般而言，机体炎症损伤后6～8 h内或加重时，血清CRP急剧升高，当创伤、炎症好转后，CRP水平迅速减低，其水平变化对疾病的转归有一定的预测作用。

PAI-1是一种单链糖蛋白。PAI-1可由平滑肌细胞、血管内皮细胞等生成，但主要来源于血管内皮细胞，主要分布在血小板颗粒中。细胞因子、激素、内毒素等多种因素可促进内皮细胞合成PAI-1。PAI-1的最高峰在夜间12：00～6：00，随后逐渐降低，男性较女性高，且随着年龄的增长而升高[4]。PAI-1具有调节纤溶系统活性作用，主要是通过灭活组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA)实现。

2 CRP、PAI-1与AS、DM的关系

2.1 CRP与AS的关系 研究发现，早期冠状AS斑块存在大量的CRP沉积，且以新生内膜近中膜处为多[5]。由此可见，CRP介导的补体激活可早期AS形成中发挥着重要作用。研究表明，炎症反应参与了急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发生、进展过程。细胞因子如IL-6、IL-10、TNF-α可诱导肝脏释放大量CRP[6]。目前，普遍认为补体激活引起的脂质沉积是AS的始动因素之一。CRP大量产生后与粒细胞和单核细胞的CRP受体结合而活化相关细胞，导致血管损伤[7]。研究发现，AS斑块中含有大量炎症细胞聚集，ACS斑块破裂常发生于斑块肩部，这是由于该区域炎症反应明显，CRP沉积较多[8]。

2.2 CRP与2型糖尿病(T 2DM) 研究表明，T 2DM患者血清CRP显著升高，血糖控制不良的患者CRP水平显著高于血糖控制良好者，提示炎症反应在T 2DM发生进展过程中起着重要作用[9]。T 2DM患者血清CRP水平与高血糖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)密切相关，其机制与下列因素有关[10]：（1）IR、胰岛素敏感性降低则会刺激肝脏对CRP合成的增加。（2）葡萄糖毒性作用可促进机体慢性炎症而致CRP升高。据研究证实，免疫激活可刺激机体产生各种炎性因子，这些因子可诱导IR的发生。可见，CRP水平的增高是IR的诱因还是结果尚待进一步研究。

2.3 PAl-1与AS的关系 PAl-1水平增高是导致纤溶系统活性降低的主要原因。有研究者认为，PAl-1参与了心血管疾病病理过程。赵永才等[11]研究报道，冠心病患者血清PAl-1水平明显升高，AS血管局部也有高表达，且与AS的严重程度密切相关。PAl-1可促进血管平滑肌细胞增生和迁移，同时促进凝血过程，进而促进AS的形成。李艳彦等[12]发现AS血管局部存在较多的纤维蛋白沉积，抗纤溶活性增强，这些因素可刺激平滑肌细胞增生，进而诱发AS的形成。高水平的PAl-1是AS的危险因素之一[13]。PAl-1水平增加，血管壁纤溶活性明显降低，增加了纤维蛋白沉积在血管壁的几率而诱发血栓。

总之，PAl-1水平增加与AS的发生有关，其在粥样斑块和血栓形成中发挥重要作用。

2.4 PAl-1与T 2DM IR与T 2DM的发生、进展密切相关。许多研究表明，PAl-1是IR的主要致病炎性因子，其与胰岛素信号传导相关[14]。PAl-1可阻碍胰岛素信号传导途径而加重IR。 Empana JP等[15]研究发现，PAl-1与T 2DM明显相关，由于IR、高血糖症等因素可刺激肝细胞、脂肪细胞和内皮细胞对PAl-1的合成，从而抑制纤溶系统活性。

Lin S等[16]研究表明，T 2DM患者血清PAl-l水平明显增高，其可作为T 2DM发生的预测因子。

3 CRP、PAl-l水平与冠心病合并DM患者心血管事件相关性

3.1 CRP与冠心病合DM患者心血管事件相关性 慢性炎症既是冠心病的促进因子，亦是DM促进因子，故冠心病合并DM患者机体存在更严重的慢性炎症反应，其血清CRP明显高于单纯冠心病、DM。CRP水平升高即可损伤血管内皮功能，增加内皮细胞黏附分子(endothelial cell adhesion molecule，ICMP-1)表达，促进AS斑块形成。近期有研究报道，CRP可诱导内皮细胞产生PAl-1，并增加PAl-1活性，抑制扩血管物质一氧化氮(nitric oxide，NO)的释放，从而加速AS的发展[17]。有研究证实，冠心病合并DM患者存在严重的炎症反应，这种炎症反应可使血管壁平滑肌功能、内皮功能受损，降低NO的释放，致使血小板聚集率增加，扩张血管功能下降。可见，冠心病合并DM患者再发心血管事件风险明显增加[18]。

3.2 CRP对DM和心血管事件的预测作用 冠心病和DM均属低水平炎症性疾病，因此CRP水平较低，通常为0.1～10 mg/L。CRP与心血管疾病和T 2DM相关性更明显。因此，近年来其已成为临床研究的热点。De Luca G等[19]研究发现，不稳定心绞痛CRP水平明显高于稳定型心绞痛，且CRP与斑块的稳定性密切相，但与冠脉狭窄无关，进一步研究发现CRP≥3 mg/L者发生心绞痛再发及心肌梗死发生率明显高于CRP＜3 mg/L者，这是一项独立危险因素。据一项研究发现，CRP可预测将来心血管事件的发生几率，并把3 mg/L作为临界值对不稳定型心绞痛患者的1年生存率进行观察，结果显示，CRP＜3 mg/L者中有85%患者生存质量较好，而大部分≥3 mg/L患者会发生不良心血管事件。此外，CRP可预测T 2DM的发生风险[20]。邹军等[21]研究表明，各非糖尿病老年人进行3～4年的随访，结果显示，CRP升高者糖尿病发生率明显高于CRP低者，CRP水平与IR密切相关，而IR是T 2DM发生的关键因素，可见，CRP可作为T 2DM发病的预测因子。

3.3 PAI-1与冠心病合并DM患者心血管事件相关性许多研究表明，冠心病合并DM患者PAI-1水平显著高于单一冠心病或糖尿病组[22]。王霞霞等[23]研究证实，T 2DM患者冠状动脉粥样硬化中的PAI-1表达水平较糖尿病高。谢莹等[24]也发现T 2DM患者冠脉粥样硬化斑块中PAI-1水平明显增加，可降低纤维系统活性，导致血栓形成。其机制可能是：（1）高血糖症可刺激动脉壁细胞PAI-1合成；张凤梅等[25]研究发现，DM患者动脉壁PAI-1升高减少了局部纤维蛋白的降解，从而促进AS的形成。（2）持续的血糖升高可促进AS血管平滑肌细胞大量增殖并合成PAI-1。（3）胰岛素升高可刺激肝脏合成并释放PAI-1。因此，冠心病合并DM患者机体PAI-1水平增加，致使纤溶系统活性降低，进而使纤维蛋白沉积增加而致血栓形成，这是急性心血管事件发生的一个重要原因。

3.4 PAI-1对DM和心血管事件的预测作用 PAI-1参与了AS、T 2DM发生、进展整个过程，且可预测T 2DM及心血管事件的发生。有本研究表明，血液流动状态是通过PAI-1与t-PA间平衡机制来维持。正常情况下，PAI-1与t-PA活性比为1∶8，一旦这个比例失调，则会出现纤溶功能紊乱。钟远等[26]研究报道，动脉血栓性疾病患者纤溶系统活性明显降低，PAI-1与t-PA活性比为1∶50。近期有研究者指出，PAI-1在预测心肌梗死中的作用与胆固醇相似。吕萍等[27]研究发现，血清PAI-1水平升高是心肌梗死复发的独立危险因素。近年的研究表明，糖耐量正常者中，血清PAI-1水平升高者T 2DM风险明显增加，说明PAI-1可对T 2DM发病进行预测。现有研究证实，大多数有急性冠状动脉事件患者的AS斑块检出大量的PAI-1，提示急性冠状动脉事件的发生与不稳定斑块的破裂有关[28]。可见，PAI-1可能是T 2DM和AS疾病相联系的纽带，这可能是冠心病合并DM易发ACS的一个原因。

总之，CRP、PAI-1参与了AS及T 2DM的发生、进展过程，可作为T 2DM发病和心血管事件的预示指标。

4 展望

从目前许多研究中可以发现，冠心病合并DM患者伴有较严重的慢性炎症反应，这是影响患者预后的可能机制。炎症反应过程中的炎症因子CRP、PAI-1参与了AS、血栓形成及T 2DM发生过程发挥着极其重要的作用。因此通过监测CRP、PAI-1等炎症因子可对T 2DM的发生和未来心血管事件进行早期预测，并在T 2DM或心血管事件发生之前进行干预，降低PAI-1、CRP水平，纠正炎症状态，减轻机体组织损伤，进而降低T 2DM和心血管事件的发生率。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.1.005

广西 546100 来宾兴宾区人民医院检验科 （谭学新）