吴金恩，丁军涛

(新疆大学生命科学与技术学院，新疆乌鲁木齐 830046)

外泌体生物学功能及应用研究进展

吴金恩，丁军涛*

(新疆大学生命科学与技术学院，新疆乌鲁木齐 830046)

外泌体是由细胞主动向外分泌的双层囊泡小体，可携带多种蛋白质、核酸和脂质等在体液中循环，具有物质“运输载体”的作用，能够将内含物质运输到周围细胞中进行细胞间的物质运输和信息交流，从而参与多种生理及病理学过程，如递呈抗原、促进肿瘤生长与迁移、修复损伤组织等。大量研究证实，外泌体对疾病治疗具有决定性帮助，特别是在疾病早期诊断和作为药物载体进行靶向治疗方面拥有广阔的应用前景。论文从外泌体的发生机制、主要成分和功能、外泌体与疾病发生以及外泌体的应用等方面进行综述。

外泌体；发生机制；miRNA；生物标志物；药物载体

1983年，Johnstone等首次报道在体外培养的绵羊红细胞上清液中发现了一种直径约为30 nm～100 nm的囊泡小体，密度在1.10 g/mL～1.20 g/mL，称其为外泌体。随后发现外泌体能被多种细胞分泌，如树突状细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、上皮细胞、血管内皮细胞和神经细胞等,并且在包括血液、尿液、唾液、乳汁、胸腔积液、羊水及腹水等几乎所有体液中都能被检测到。最初研究者认为外泌体是网织红细胞在成熟过程中为调节膜功能而释放的多余膜蛋白，是清除细胞碎片和淘汰细胞表面分子的细胞器。直至1996年，Raposo等研究发现，外泌体可以改变细胞外微环境、提呈抗原、刺激T细胞增殖、诱导机体免疫反应及影响机体健康，由此外泌体作为一种拥有巨大潜力的免疫疫苗而得到广泛关注。2007年，Valadi等首次报道外泌体中含有mRNAs 和miRNAs后,人们对外泌体的组成和功能有了更进一步的认识，为疾病的控制提供了新方向和思路，开辟了生物医药领域的新天地。目前已有利用装载RNAi的外泌体进行中枢神经系统疾病的靶向治疗[1]。随着研究的深入，研究者发现外泌体中不但含有与来源细胞相类似的细胞因子、生长因子等蛋白质、脂质、编码或非编码RNA等多种生物活性物质，还含有双链DNA[2]。外泌体不仅可以保护其内部活性物质在血液或组织液的远距离运输过程中不被降解，而且外泌体膜上特异性表面配体还能与受体细胞高效率结合，参与细胞间的物质和信息交换，因此外泌体在生物体的生理学和病理学中扮演着重要角色，作为疾病诊断与治疗强有力的工具而越来越受到研究者的青睐。

1 外泌体发生机制

外泌体是在细胞内吞系统中形成的，它的分泌过程复杂而有序。首先转运必需内吞体分选复合物0(endosomal sorting complexes required for the transport-0, ESCRT-0)与早期核内体外表面的特异性受体通过泛素化结合位点结合，以"逆出芽"方式向内出芽，并选择性的将部分细胞浆包裹形成管腔内小体，在ESCRT-Ⅰ、Ⅱ的作用下形成出芽小泡，并在ESCRT-Ⅲ的剪切作用下与核内体质膜分离，形成成熟的晚期核内体，即多胞体。基于不同的生化特性，一些多泡体被转运到溶酶体后进行蛋白组的降解，而另一些多泡体被转运到细胞膜后与其融合，并将它们的内含物释放到细胞外微环境。这些被释放到细胞外环境的管腔内小泡即称为外泌体。外泌体的分泌受多种分子调节，尤其是Rabs[3]和Ral[4]蛋白的介导，如Rab5、Rab27、Rab35、RalA和RalB蛋白的参与。其中Rab27能促进多囊泡核内体靶向细胞膜与它的效应蛋白-突触结合蛋白4家族(syna-potagmin-like proteins 4, Slp4)蛋白结合来影响外泌体的分泌[5]；Rab35能与具有TBCI结构域的GTP酶活性蛋白10A-C相互作用来调节外泌体的分泌[6]。尽管目前对外泌体发生机制的研究已取得一定成果，但对外泌体包装、定位以及如何分选外泌体与质膜或溶酶体融合的机制仍不清楚，还需要进一步探究。

2 外泌体主要组分及功能

2.1 外泌体内含蛋白

外泌体主要是由蛋白质和脂质组成，其中所含蛋白的功能研究是目前外泌体研究的热点。根据外泌体的功能特点可以将其分为2种类型，即Ⅰ和Ⅱ型外泌体。Ⅰ型外泌体不含有RNAs，主要参与抗原递呈和细胞通讯过程；Ⅱ型外泌体中含有大量RNAs，主要参与相邻细胞的同步化和细胞分化。截止目前，已有9 769种蛋白质在外泌体中被发现(http://www.exocarta.org/)。大量研究表明，不同来源的外泌体中含有进化保守的蛋白质分子，如细胞骨架蛋白、磷脂酶D2、热休克蛋白(HSP)、信号转导蛋白、CD55及CD59等。细胞骨架蛋白，特别是微管蛋白和肌动蛋白在外泌体形成过程中扮演着重要角色；磷脂酶D2与外泌体的释放有关；HSP70有助于外泌体适应细胞外环境，如缺氧、感染、细胞因子刺激和代谢饥饿等，同时也有助于外泌体刺激免疫细胞消灭病变细胞；CD55及CD59可以保护外泌体不受机体免疫攻击。

同时，不同来源的外泌体也含有各自特异性蛋白质分子，如T淋巴细胞分泌的外泌体表面含有T细胞受体、颗粒酶和穿孔素，这些蛋白用于激活机体的免疫反应；神经元分泌的外泌体含有谷氨酸受体；来源于血小板的外泌体质膜上有整合蛋白CD41a；抗原提呈细胞分泌的外泌体通常表达共刺激因子，如CD54、CD48；肠上皮细胞分泌的外泌体含有各种代谢酶；树突状细胞分泌的外泌体由于包含几乎所有的抗原递呈分子，能够诱发或放大获得性免疫。总之，外泌体含有多种蛋白质成分，这些蛋白质成分根据来源细胞及组织的不同而存在差异，而这些差异的蛋白质最终导致外泌体行使不同的生物学功能。

2.2 外泌体源性miRNAs

miRNA是一段长度为19 nt～23 nt的内源性单链非编码微小RNAs分子，可与Ago2形成RNA诱导沉默复合体，以完全配对或不完全配对的方式结合到mRNA的3′非编码区降解或抑制靶标mRNA的表达。一个miRNA可以与一个或多个靶基因的UTR区结合，而且一个靶基因也可以受多个miRNAs调控，这说明miRNAs调控具有多元性和复杂性。长期以来，miRNAs一直被视为基因转录的副产物对来源细胞mRNAs或通过细胞连接导管对邻近细胞的mRNAs进行表达调控。然而，自Valad报道外泌体中含有miRNAs以来，研究者首次认识到基于基因水平的细胞间信息交流。随着研究的不断深入，研究者发现这种细胞间信息交流广泛存在于机体的各个系统的各种类型的细胞中，如心肌细胞、神经细胞[7]、内皮细胞及各种肿瘤细胞[8]等。到目前为止，在外泌体中已报道有2 838种miRNAs (http://www.exocarta.org/)。

由于受到外泌体的保护，内含物miRNAs能够免受RNA依赖性酶降解而可在体液中远距离运输并被稳定地检出。临床研究发现，不同疾病的不同类型细胞都能分泌含有miRNAs的外泌体，当细胞中miRNAs表达量出现变化时，外泌体中相应miRNAs也会出现相同变化趋势，但变化幅度会更大，研究者将这种现象称为“miRNAs海绵效应”，这就使得从体液中分离纯化外泌体后，再对miRNAs进行序列分析及功能预测变得更加方便而高效，进而用于疾病的诊断。

2.3 其他组分

外泌体中除了含有蛋白质、miRNAs外，还含有脂质、mRNAs和DNA等多种组分。这些组分与外泌体在生物体的生命活动中扮演的重要角色息息相关。如胚胎干细胞分泌的外泌体中含有Oct-4、Nanog和GATA-4等编码转录因子的mRNAs，被转运到受体细胞后翻译成相应的蛋白质，参与调控细胞的自我更新、生长与分化。Basant KT等[9]证实外泌体中含有双链DNA可以作为肿瘤检测的生物标志物。

3 外泌体与疾病关系

3.1 外泌体与肿瘤发生

外泌体是一种具有生物活性的微囊泡，它如同一把“双刃剑”，不仅在正常生理状况下发挥功能，在人类疾病中也发挥巨大作用，目前，研究者们在肿瘤的发生、发展及防治上对外泌体展开了广泛的研究。在肿瘤疾病中，外泌体可通过调控免疫功能，促进肿瘤增殖、血管新生和肿瘤转移等途径，影响肿瘤的发生发展。肿瘤细胞分泌的外泌体通过表达FasL来诱导CD8 T细胞凋亡、抑制Jak3和细胞周期素D3表达来阻断自然杀伤细胞进入细胞周期，导致肿瘤的免疫逃逸，为肿瘤在体内生长创造条件。同时外泌体还能介导物质转运影响肿瘤相关途径。在结肠癌细胞分泌的外泌体中含有27种细胞周期相关的mRNAs，可以有效的促进内皮细胞增殖以及肿瘤血管新生；胶质瘤细胞分泌的外泌体中O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶和烷基嘌呤DNA-N端糖基化酶mRNA(O6-methylguanine DNA methyltransferase and alkylpurine-DNA-N glycosylase, MAMT and APNG)可以被其他细胞摄取并表达，具有调节药物耐受的功能进而促进癌细胞的侵袭和转移[10]。

外泌体除了介导肿瘤相关mRNAs转运外，还可以介导肿瘤相关miRNAs在细胞间的转运。研究发现，乳腺癌相关巨噬细胞可以通过分泌携带miRNAs的外泌体来增强乳腺癌细胞的侵袭能力；Le M T等[11]研究发现，高转移潜能乳腺癌可通过外泌体将miRNA-200传递给低转移的乳腺癌细胞，从而增强后者的侵袭和转移能力；同时有研究表明，乳腺癌细胞分泌的外泌体中含有RISC-装载复合物(Dicer、AGO2、TRBP)，它们将前体miRNAs加工为具有侵袭性的成熟miRNAs，而这些具有侵袭性的miRNAs会诱导正常靶细胞具有肿瘤表型[12]。肿瘤细胞源性外泌体还可以通过转移miRNA-210直接调控血管内皮细胞的靶基因或信号通路，从而促进血管新生[13]。

虽然大量研究表明外泌体具有促进肿瘤发生及转移的功能，但近年来有关外泌体抑制肿瘤的相关报道也较多。如DC分泌的外泌体含有功能性的MHC与抗原肽复合物可以激活T淋巴细胞依赖性免疫反应，同时 DC还能捕获肿瘤细胞分泌的外泌体以激活未成熟T淋巴细胞产生相应的适应性抗肿瘤免疫反应。Ristorcelli E等[14]发现人类胰腺癌细胞系分泌的外泌体在体外可以活化PTEN和GSK-3β以激活线粒体依赖凋亡通路和降低Notch信号通路来诱导胰腺癌细胞的凋亡。Bruno S等[15]研究发现间充质干细胞分泌的外泌体可以抑制卵巢癌、肝癌细胞的增殖及生长。由此可见，在肿瘤发生中不同细胞来源的外泌体具有截然不同的生理功能，这种现象不仅为肿瘤的发生提供生物标识，同时也使未来外泌体应用于肿瘤治疗成为可能。

3.2 外泌体与病毒感染

病毒是严格细胞内寄生的病原体，与宿主细胞间存在复杂的相互作用关系(如上调或下调致病基因、干扰抗原呈递、编码病毒蛋白、破坏免疫系统等)，威胁人类健康，甚至生命。研究发现，病毒的生命活动不仅依赖宿主细胞的生物合成系统，而且还需要宿主的细胞间通讯系统来完成病毒的持续性感染、扩散和逃避免疫监视[16]，这一过程的完成，外泌体扮演了十分重要的角色。已有研究表明，病毒利用外泌体在宿主靶细胞之间自由穿梭和准确定位的特点，“劫持”介导细胞间物质转运的外泌体，将病毒致病相关蛋白、基因组甚至毒粒转运到全身各处，导致免疫功能失调，造成病毒扩散及产生免疫耐受[17]。如EB病毒感染B细胞后会诱导其分泌包含病毒miRNAs的外泌体以促进病毒感染，并将病毒编码的miRNAs转移给未感染的受体细胞而免受机体的免疫监视和攻击，这些递呈给靶细胞的miRNAs分子能特异性下调靶基因的表达；Khatua A K等[18]发现人类免疫缺陷病毒(HIV)感染细胞后，携带抗HIV-1蛋白-人胞苷脱氨酶(A3G)的外泌体与细胞融合能耐受HIV的感染且无细胞毒性，而含有HIV-Nef蛋白的外泌体则能诱导CD4+T细胞的凋亡；单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)利用囊膜糖蛋白gB与MHCⅡ表面受体HLA-DR结合，从而改变细胞抗原递呈系统以达到免疫逃避的目的。相反，也有研究证实，外泌体能携带有功能性抗原肽复合物介导抗病毒免疫，从而有效降低宿主对感染的易感性。Testa J S等[19]报道外泌体可以携带流感病毒血凝素蛋白(HA)H-2M依赖型表位的MHCⅡ类分子递呈来清除流感病毒。鉴于病毒能够影响外泌体的组成成分，而含有不同成分的外泌体在病毒感染过程中执行不同的生物功能，这为病毒性疾病治疗提供了新的思路和方法。

3.3 其他

外泌体不但在肿瘤、病毒等疾病上开展广泛的研究，也拓展到其他一些疾病研究中，如心血管疾病和神经系统性疾病中的外泌体研究也越来越受到关注。活化的CD34 T 细胞所分泌的外泌体依赖内源性磷脂酰丝氨酸受体途径，促进单核细胞内的脂质聚集，在动脉粥样硬化形成过程中可能发挥重要作用。Bian S等[20]证实外泌体中miR-101、miR-146a和miR-108b的差异表达可能分别导致阿尔茨海默病、癫痫和神经分裂症并用于该病的诊断。

4 外泌体的应用

4.1 外泌体与药物载体

抗癌类药物的输送是癌症治疗的关键难题，是目前研究的热点。目前应用最广的抗癌类药物载体是脂质体载体和聚合物载体，然而这些载体存在运输时间较短、稳定性差、易被机体清除及靶向性低等问题，在一定程度上限制了它们的临床应用。外泌体是细胞通讯重要的调节者，具有负载"货物"并将其传递给靶细胞的能力。以外泌体作为药物转运载体，具有免疫源性低、运输效率高、稳定性好和靶向性强以及能跨越血脑屏障等独特优势。迄今为止，用外泌体做为药物载体所载运的“货物”主要包括基因类药物(siRNA、mRNAs、miRNAs等)、抗癌类药物(紫杉醇、阿霉素等)以及能增强免疫的抗原等。Saydam O等[21]研究表明，外泌体不仅可以有效转运蛋白质、mRNAs和miRNAs，而且具有与其他抗癌药物联合治疗肿瘤的潜能。Filatov M V等[22]研究者利用电穿孔将RAD51 siRNA载入到外泌体后有效地抑制了RAD51的表达，最终导致癌细胞的大量死亡。Buller B等[23]将负载miR-146b的外泌体注射至患有角质细胞瘤小鼠的肿瘤部位，发现miRNAs有效的抑制了肿瘤的生长。Pessina L等[24]利用含有紫杉醇的外泌体对人胰腺癌细胞株进行体外研究，结果发现0.38 mg/mL浓度的外泌体可以诱导80%的肿瘤细胞凋亡。另有研究表明，用肿瘤细胞分泌的外泌体包裹抗癌药物可有效避免肿瘤细胞将药物排出胞体同时增加药物在肿瘤内部的药效发挥、促进一些药物入核杀伤肿瘤细胞[25]。由此可见，以外泌体做为药物载体进行体内肿瘤治疗具有诱人的应用前景。

4.2 外泌体与疾病诊断

临床研究证实，不同疾病的不同类型细胞都能分泌含有不同miRNAs和RNAs的外泌体，这就使得从病人的体液中分离外泌体作为疾病诊断成为可能，尤其在肿瘤诊断中。Bruno C S等[26]发现胰腺癌外泌体MIF因子可促进肿瘤的肝转移，可开发为胰腺癌肝转移的早期诊断标志物。除此之外，外泌体还可以应用于非肿瘤疾病的诊断。Welker M W等[27]研究发现血清外泌体CD81可能是慢性丙型肝炎诊断的潜在蛋白标志物。最近有研究表明，尿液外泌体中的CD2AP mRNA可以作为肾病诊断的生物标志物[28]。外泌体作为生物标志物虽然还处于起步阶段，但相信随着研究的深入，外泌体将会应用于更多疾病的临床诊断。

5 展望

外泌体是细胞间进行物质运输和信息交流的重要工具，与生物体的生命活动密切相关。目前关于外泌体的研究主要都集中在肿瘤领域，虽然相关研究已经取得了令人振奋的突破，特别是在肿瘤诊断和预后标志物方面，但是还有许多研究需进一步探究。如外泌体是如何被积极主动分泌的，内含物(相关蛋白质、脂质、mRNA、miRNA等)是如何被分选的，促使外泌体远途运输机制又是什么，以及是如何被靶细胞识别并摄取的，等等。另外，目前研究多是基于小样本患者，从而无法估算总体效应，因此大样本的检测亟待开展。

尽管对于外泌体发生机制、生物学功能等还有很多的未解之谜，但相信随着外泌体研究工作的深入开展及研究手段的不断更新，外泌体的表达调控机理将会进一步被揭示。随着精准医疗概念的提出，越来越多的研究者开始关注如何做到疾病的精准诊断和治疗。外泌体作为一个新型的研究热点，由于它在体内分布的广泛性和获取的便捷性，已经成为疾病诊断治疗的潜在有效方式，在精准医疗上有着光明的前景。未来我们不仅可以通过外泌体中信号分子进行疾病诊断、个性化预测，还可以用于疫苗开发与免疫治疗、基因治疗、靶向药物治疗等，这也为心脑血管疾病、癌症等医学难题的最终攻克带来新的曙光。

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Progress on Biological Function and Application of Exosomes

WU Jin-en, DING Jun-tao

(CollegeofLifeScienceandTechnology,XinjiangUniversity,Urumqi,Xinjiang，830046,China)

Exosomes are series of subcellular lipid bilayer membranous nanovesicles, which contain proteins, nucleic acids and lipids. They are secreted by all cells and circulate in all body fluids. Exosomes, as delivery vehicles, can transport its internal substances to the peripheral cells to exchange materials and information transportation between the cells and participate in a variety of physiological and pathological process, such as antigen presenting, promoting tumor growth and migration, repairing the damaged tissues. A plenty of studies have shown exosomes play a decisive role in the treatment of disease, especially in the early diagnosis of disease and drug carriers for targeted therapy, which have a extensive application prospects. Therefore, this review summarized exosome secreting mechanism, main composition and function, occurrence relationship between exosomes and disease and its application.

exosome; occurrence mechanism; miRNAs; biomarker; drug carrier

2016-04-26

新疆维吾尔自治区科技支疆项目(210-60879)；新疆维吾尔自治区高层次引进人才项目(111001/45051)

吴金恩(1989-)，男，甘肃庆阳人，硕士研究生，主要从事分子病毒学与免疫学研究。 *通讯作者

S852.2

A

1007-5038(2016)12-0090-05