张驰豪，罗蒙



·文献综述·

肝肾综合征发病机制的研究进展

张驰豪，罗蒙

（上海交通大学医学院附属第九人民医院 普外科，上海 201999）

［摘 要］肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是指在严重肝病基础上发生的肾衰竭，但肾脏本身并无器质性损害，故又称功能性肾衰竭。Sherlock和Epstein等早在20世纪50年代至70年代陆续阐述了HRS的发病机制主要是全身血流动力学的改变，表现为外周动脉血管扩张，心输出量相对不足和有效循环血容量减少。肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统被进一步激活，最终导致肾皮质血管强烈收缩，肾小球滤过率减少。自此以后，针对HRS发病机制方面的研究也逐渐深入，这为临床上给予HRS患者更为针对性的治疗提供了可靠的理论基础。但目前关于HRS的发病机制仍不是十分清楚，研究主要集中于外周动脉血管扩张、心功能下降、腹腔内高压、肝肾反射和肾上腺功能不全等方面。本文通过查阅国内外相关文献，现就肝肾综合征的发病机制作一综述。

［关键词］肝肾综合征；高血压，门静脉；肝硬化；动脉扩张；发病机制

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是终末期肝病患者常见的严重并发症之一，由于肾脏本身并无器质性改变，故又称功能性肾衰竭［1-2］。经调查，大约有35%～40%终末期肝硬化伴腹水的患者将会并发肝肾综合征［3］。其临床特点包括肝、肾功能衰竭，全身循环系统紊乱，内源性血管活性系统激活。HRS的直接致病因素是肾血管的强烈收缩，而这种改变早在肝病初期就已经出现。研究显示，经多普勒超声提示肾动脉存在收缩的患者，在随访期间更容易发生HRS［4］。至于肾脏血管收缩的具体原因，过去我们认为是由外周血管扩张所致，但目前发现心功能异常也发挥了部分的作用。现就HRS发病机制方面作一综述。

1 外周动脉血管扩张

Schrier等［5］认为肝肾综合征是内脏动脉过度扩张的严重后果，并且加快了病程的进展。肝硬化初期，门静脉压力轻度升高，导致多种血管扩张因子产生，比如一氧化氮、一氧化碳、内源性大麻素等。在此基础上，全身血管阻力轻度下降，但很快通过提高心输出量得以代偿，由此将动脉血压和有效循环血容量控制在正常范围［1，6］。随着疾病的进展和门脉压力的持续升高，肠道黏膜的屏障作用逐渐减弱，肠道细菌出现了转位，诱导机体产生大量的细胞因子，而这些细胞因子和内毒素激活一氧化氮合酶，促使外周血管进一步扩张［5］。除此之外，门体分流将一部分舒血管因子经侧支循环转运到体循环中，使其直接作用于外周血管。另外，VEGF、PDGF等促血管增生介质的释放可通过诱导肝内、肝外新生血管生成进一步加重外周血管的扩张，导致有效循环血量减少、血压降低，从而激活位于颈动脉窦和主动脉弓上的压力感受器激活，反射性地兴奋交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血压恢复或接近正常，同时伴有水钠潴留和腹水的形成［4］。疾病的后期抗利尿激素也开始分泌，出现了稀释性低钠血症［7-8］。但此时血压和有效血容量的维持是高度依赖于上述的代偿机制，且机体对这些缩血管介质的敏感性也大大下降。动脉血压只能通过收缩肾脏、皮肤、骨骼肌等脏器的血管进行维持［8］。肾血管的长期收缩将导致肾脏低灌注，严重影响肾小球滤过率和肾脏的排钠能力，临床上表现为氮质血症和血肌酐升高。

2 心功能下降

高动力血流状态是终末期肝硬化病理生理发展过程中的一大特点，表现为：心排出量增加，外周阻力血管扩张以及平均动脉血压降低。这种高动力循环作为一种代偿机制，在一定程度上可以缓解体内有效血容量不足所带来的不利影响。但是在肝硬化的后期，尽管交感神经系统较前有了进一步激活，患者的心率却并未有明显地加快［9］。另外，临床上发现肝硬化并发HRS的患者一旦感染自发性腹膜炎，其心输出量与未合并HRS的患者相比显著减少［（5.7±0.9）L/min vs （7.4± 1.9）L/min］，即使感染得到纠正，这部分患者的心输出量依旧低于正常范围［（4.6±0.7）L/min vs （6.8±2.0）L/min］［10］。究其原因，可能与心肌细胞自身的损害有关，而这种损伤在一定程度上又可能与心肌细胞表面的β1受体下调导致的传导

3 腹腔内高压

临床上发现肝硬化患者腹腔内的腹水若得不到及时处理，会造成腹腔内压不断增加。当腹腔内压高于15 mmHg即可出现少尿；当压力继续升高，超过30 mmHg时，患者就会表现出无尿等症状［12］。但如果在疾病早期进行有效地腹腔减压，可以大大地改善患者的肾脏功能，并提高预后的生存率［13］。动物研究表明，向肝硬化老鼠和对照组老鼠腹腔内注射白蛋白（30 g/L）和生理盐水，造成不同程度的腹内压（0、5、10 和20 cmH2O），随着压力持续增高，两组老鼠的血氨和血肌酐都有相对应地升高，且在同一压力水平下，两者之间并未表现出明显的差异。肾脏组织学检查也同样证实了持续升高的腹内压对肾功能的重要影响［14］。可见肝硬化所致的门静脉高压和肝功能异常在HRS病理生理学机制中并非起着直接的推动作用，而是通过腹腔内高压间接起作用。至于腹腔内压如何参与HRS的形成，目前有很多可能的机制，比如通过影响静脉回心血量来降低心输出量，或者直接压迫肾实质造成局部缺血，甚至可以压迫肾脏动脉或静脉引起血流障碍［15］。

4 肝肾反射

大量文献已报道肝脏可以通过肝肾反射影响肾脏的功能，其中可涉及多种不同的感受器。Kostreva等［16］已证实肝血窦压力感受器的激活可经反射兴奋肾交感神经，导致肾动脉收缩，从而降低肾血浆流量和肾小球滤过率。其依据是用气囊阻塞门静脉的主要分支造成门脉压力升高，与此同时，肾脏血管阻力也随之增加。而阻滞肾脏周围的神经，可以暂时缓解肾脏功能［17］。这与我们临床上观察到的肝硬化所致的门静脉高压的患者，肾脏血管收缩，灌注量减少的表现是一致的。另外，门静脉血浆渗透压升高同样可以通过肝肾反射引起肾脏排钠能力增加，而切除肝脏迷走神经亦可消除这一作用。与之相比，体循环渗透压的改变对肾脏排钠能力的影响相对减弱很多［18］。

5 相对肾上腺功能不全

Arabi等［19］研究发现，肝硬化易于继发细菌感染，伴感染性休克的患者，并发相对肾上腺功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）的机会较高，可达到76%。最近一项研究表明，RAI的患者体内血浆肾素和去甲肾上腺素浓度虽然高于对照组人群，但有趣的是，他们的平均动脉血压明显降低，且肾功能检查提示这类患者的肾小球滤过率和排钠能力也同样下降，并发1型HRS的概率明显高于肾上腺功能正常的人群（16% vs 3%）［20］。然而，应用氢化可的松后，机体提高了对儿茶酚胺的敏感性，使血压恢复正常或接近正常，肾功能也得到了一定的缓解。上述发现揭示了相对肾上腺功能不全与HRS之间存在着密切的联系，且提示肾上腺可能通过影响机体对缩血管物质的反应性来调节血流动力学，并借此间接影响肾脏灌注量和正常功能。另外，“肾上腺功能不全相关心肌病”的假说则认为体内低水平的糖皮质激素能够下调心肌细胞表面的β受体，并引起心脏毒性的纤维化，最终因心脏收缩能力下降，循环障碍等原因促使HRS的发生［21］。

目前关于肝硬化伴严重感染的患者并发肾上腺功能不全的机制尚不明确，推测可能跟以下几个方面有关：（1）血液中内毒素或其他细菌产物的累积，引起体内大量促炎因子产生，造成肾上腺激素合成障碍；（2）胆固醇是肾上腺激素合成的底物，肝功能衰竭使肝脏合成胆固醇的能力下降；（3）肝硬化中存在的循环障碍使得肾上腺血流低灌注，由此影响其正常功能［22］。

6 肾脏自调功能失常

正常情况下，人体的血压处于一个正常波动范围，但是每分钟流经肾脏的血流量却能相对保持恒定，这有赖于肾脏本身自我的调节能力。但与此同时，肾脏的自身调节也有一定限度。研究发现，失代偿肝硬化的患者的肾脏自我调节曲线出现了向右和向下的位移，意味着在同一血压值的基础上，肝硬化患者的肾脏血流量较正常时减少。经TIPS治疗后，肾脏自我调节曲线向上和向左进行了移动，肾功能也在一定程度上得到了好转。其中的机制可能与治疗后门脉压力下降所导致的交感神经兴奋抑制有关［23-25］。另外，肾脏局部产生的血管活性物质在血流调节方面同样发挥了重要的作用。肝硬化失代偿的初期，由于肾脏局部的扩血管因子（主要是前列腺素）的作用，使得肾脏血流得以勉强维持。随着疾病的进展，肾脏本身所释放的各种缩血管物质的含量明显增加，其活性超过了扩血管物质，最终迫使肾脏灌注量减少，肾小球滤过率下降。

7 二次打击学说

临床上发现并不是所有肝功能严重异常的患者均会发展成HRS。因此提出“二次打击”的学说，其认为窦性门脉高压和肝功能失代偿作为“第一次打击”，引起全身外周血管扩张，有效循环血容量减少，在此基础上，任何加重血流动力学的诱因（比如上消化道出血、过度利尿、自发性细菌性腹膜炎、大量抽取腹水等），即“第二次打击”，可促进HRS的形成［26］。可见，肝肾综合征是由上述多种因素共同作用的结果。

8 总结

HRS是肝脏疾病发展至终末期的主要死亡原因之一，而循环系统紊乱，腹腔内高压，肾上腺功能不全等等会加快病情发展。另外，肝脏损伤和门静脉高压容易导致自发性感染，会进一步加重高动力血流循环状态和肾脏功能。可见，HRS的发病不是单纯一个或几个因素叠加作用的结果，而是一个由多种机制共同参与的复杂过程。在过去的30年余年里，针对HRS治疗手段非常有限，肝移植是唯一可以治愈的方法。但随着人们对HRS发病机制的逐渐了解，内科方面的治疗取得了很大的进展。尤其是近年来，联合使用以特列加压素为代表的血管收缩药和以白蛋白为代表的扩容剂，患者的预后有了很大的提高。我们相信，随着对HRS病理生理过程的了解更加深入，HRS的治愈不再是难题。

参考文献：

［1］ FAGUNDES C， GINES P. Hepatorenal syndrome: a severe，but treatable， cause of kidney failure in cirrhosis ［J］. Am J Kidney Dis， 2012， 59（6）: 874-885.

［2］ BARRETO R， FAGUNDES C， GUEVARA M， et al. Type-1 hepatorenal syndrome associated with infections in cirrhosis: natural history， outcome of kidney function， and survival ［J］. Hepatology， 2014， 59（4）: 1505-1513.

［3］ AL-KHAFAJI A， NADIM M K， KELLUM J A. Hepatorenal disorders ［J］. Chest， 2015， 148（2）: 550-558.

［4］ WADEI H M. Hepatorenal syndrome: a critical update ［J］. Semin Respir Crit Care Med， 2012， 33（1）: 55-69.

［5］ SCHRIER R W， ARROYO V， BERNARDI M， et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis ［J］. Hepatology， 1988， 8（5）: 1151-1157.

［6］ WONG F. Recent advances in our understanding of hepatorenal syndrome ［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2012， 9（7）: 382-391.

［7］ SCHRIER R W， SHCHEKOCHIKHIN D， GINES P. Renal failure in cirrhosis: prerenal azotemia， hepatorenal syndrome and acute tubular necrosis ［J］. Nephrol Dial Transplant， 2012，27（7）: 2625-2628.

［8］ 王利娜, 陈飞, 姜慧卿. 肝肾综合征的发病机制与肾血管调节 [J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2009, 18(4): 295-298.

［9］ KRAG A， BENDTSEN F， BURROUGHS A K， et al. The cardiorenal link in advanced cirrhosis ［J］. Med Hypotheses，2012， 79（1）: 53-55.

［10］ RUIZ-DEL-ARBOL L， URMAN J， FERNANDEZ J， et al. Systemic， renal， and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis ［J］. Hepatology， 2003， 38（5）: 1210-1218.

［11］ CAVASI A， CAVASI E， GRIGORESCU M， et al. Relationship between nt-probnp and cardio-renal dysfunction in patients with advanced liver cirrhosis ［J］. J Gastrointestin Liver Dis， 2014， 23（1）: 51-56.

［12］ WATSON R A， HOWDIESHELL T R. Abdominal compartment syndrome ［J］. South Med J， 1998， 91（4）: 326-332.

［13］ RICHARDS W O， SCOVILL W， SHIN B， et al. Acute renal failure associated with increased intra-abdominal pressure ［J］. Ann Surg， 1983， 197（2）: 183-187.

［14］ CHANG Y， Qi X， Li Z， et al. Hepatorenal syndrome: insights into the mechanisms of intra-abdominal hypertension ［J］. Int J Clin Exp Pathol， 2013， 6（11）: 2523-2528.

［15］ BLOOMFIELD G L， BLOCHER C R， FAKHRY I F， et al. Elevated intra-abdominal pressure increases plasma renin activity and aldosterone levels ［J］. J Trauma， 1997， 42（6）: 997-1004； discussion 1004-1005.

［16］ KOSTREVA D R， CASTANER A， KAMPINE J P. Reflex effects of hepatic baroreceptors on renal and cardiac sympathetic nerve activity ［J］. Am J Physiol， 1980， 238（5）: R390-394.

［17］ KOYAMA S， NISHIDA K， TERADA N， et al. Reflex renal vasoconstriction on portal vein distension ［J］. Jpn J Physiol，1986， 36（3）: 441-450.

［18］ RZOUQ F， ALAHDAB F， OLYAEE M. New insight into volume overload and hepatorenal syndrome in cirrhosis， "the hepatorenal reflex hypothesis" ［J］. Am J Med Sci， 2014， 348 （3）: 244-248.

［19］ ARABI Y M， ALJUMAH A， DABBAGH O， et al. Low-dose hydrocortisone in patients with cirrhosis and septic shock: a randomized controlled trial ［J］. Cmaj， 2010， 182（18）: 1971-1977.

［20］ RISOR L M， BENDTSEN F， MOLLER S. Immunologic， hemodynamic， and adrenal incompetence in cirrhosis: impact on renal dysfunction ［J］. Hepatol Int， 2015， 9（1）: 17-27.

［21］ THEOCHARIDOU E， KRAG A， BENDTSEN F， et al. Cardiac dysfunction in cirrhosis - does adrenal function play a role？ A hypothesis ［J］. Liver Int， 2012， 32（9）: 1327-1332.

［22］ ACEVEDO J， FERNANDEZ J， PRADO V， et al. Relative adrenal insufficiency in decompensated cirrhosis: relationship to short-term risk of severe sepsis， hepatorenal syndrome， and death ［J］. Hepatology， 2013， 58（5）: 1757-1765.

［23］ ELIA C， GRAUPERA I， BARRETO R， et al. Severe acute kidney injury associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in cirrhosis: a case-control study ［J］. J Hepatol， 2015， 63 （3）: 593-600.

［24］ DURAND F， GRAUPERA I， GINES P， et al. Pathogenesis of hepatorenal syndrome: Implications for therapy ［J］. Am J Kidney Dis， 2016， 67（2）: 318-328.

［25］ STADLBAUER V P， WRIGHT G A K， BANAJI M， et al. Relationship between activation of the sympathetic nervous system and renal blood flow autoregulation in cirrhosis ［J］. Gastroenterology， 2008， 134（1）: 111-119.

［26］ WONG F， BLENDIS L. New challenge of hepatorenal syndrome: prevention and treatment ［J］. Hepatology， 2001， 34（6）: 1242-1251.

（本文编辑：鲁翠涛）

［中图分类号］R575.2

［文献标识码］A

Doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.04.025

［收稿日期］2016-02-25

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（81370548）。

［第一作者简介］张驰豪（1991-），男，浙江宁波人，在读硕士。

［通讯作者简介］罗蒙，主任医师，博士生导师，Email：luotysy@sina.com。功能异常有关。一项研究则根据患者的临床表现和病情的严重程度对88名肝硬化的患者进行了分组研究。结果发现，肝硬化合并HRS的患者血浆NT-proBNP水平明显升高，且血浆NT-proBNP浓度分别与反映心功能的QT间期和反映肝功能的Child-Pugh评分存在正性相关的联系，而与反映肾功能的半胱氨酸C清除率则表现出负性的关系［11］。以上研究显示HRS患者血浆高水平的NT-proBNP，一方面反映了患者肝肾功能损害的程度，另一方面作为心功能不全的指标，可以提示患者潜在的心功能下降的可能。因此，在临床上我们更应该提倡综合治疗HRS，除了保肝，肾脏替代治疗等对症治疗以外，心功能的监测和防治也是必不可少的。