胡馨月　霍丽娟

030001　太原，山西医科大学第一医院消化科



·综述·

益生菌治疗幽门螺杆菌的现状

胡馨月霍丽娟

030001太原，山西医科大学第一医院消化科

摘要：幽门螺杆菌(Hp)是引起上消化道疾病的主要致病菌之一，并且其在许多消化系统以外疾病的发生发展中也起着一定的作用。由于Hp对抗生素耐药率的逐年升高，目前公认的根除Hp方案即标准三联疗法(一种质子泵抑制剂+两种抗生素)的根除率已明显降低。临床研究证实，国际上推荐的序贯疗法和伴同疗法在中国并未明显提高Hp根除率。铋剂四联疗法在一定程度上可提高Hp根除率。近年来益生菌在根除Hp治疗中的作用受到了重视，国内外学者们就益生菌能否提高Hp根除率进行了多方面研究，此文就目前益生菌治疗Hp的现状作一综述。

关键词：幽门螺杆菌；益生菌；根除率

幽门螺杆菌(Hp)为微需氧、螺旋状革兰阴性菌属，在pH为4.0～8.5条件下存活[1]，可引起胃肠道及其以外的多种疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、冠状动脉性心脏病、缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等疾病[2]。目前Hp已被世界卫生组织列为一类致癌因子。因此根除Hp是治疗上述疾病的关键。

1Hp的致病机制

Hp的致病机制主要包括以下5个方面：(1)Hp具有游走性和驱动性这主要依赖于Hp的鞭毛结构，定植于胃黏膜表面，且鞭毛上基因与发病有关，而无鞭毛的Hp不能游动、黏附[3]。(2)Hp具有耐酸性Hp产生的尿素酶可水解尿素，产生氨气和二氧化碳，升高其周围的pH，起到保护自身的作用[3]。(3)Hp具有黏附性作为Hp外膜蛋白的尿素酶，还参与黏附定植[4]。除尿素酶外，Hp的表面蛋白还含有多种黏附分子，可使其黏附于胃黏膜上皮细胞，将毒力因子输入细胞内，导致胃炎、消化性溃疡等疾病，因此Hp的黏附作用在致病过程中尤为关键[3]。(4)Hp产生毒力因子空泡毒素A(VacA)和空泡毒素相关蛋白(CagA蛋白)可引起消化性溃疡和胃癌，VacA可结合靶细胞膜上的特异性受体，造成细胞空泡变性和细胞膜穿孔，VacA还能直接损伤胃黏膜，抑制胃上皮细胞修复，引起胃黏膜细胞凋亡[5]。(5)Hp产生抗氧化酶系Hp激活的炎性细胞可产生大量的氧自由基来对抗Hp[6]，而Hp能产生抗氧化酶系，有效清除自由基对Hp的作用[7]。

2根除Hp治疗现状

目前根除Hp经典的三联疗法，即一种质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素，但该方案的根除率因Hp对抗生素耐药率的逐年升高而逐渐降低。2012年《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指出，Hp的耐药率在全国范围内均有所升高，部分地区的抗生素耐药率高达50%～70%[8]，即使将根除方案的疗程从7 d延长至10 d或14 d，根除率仅能提高5%，且延长疗程存在发生药物不良反应以及患者依从性差等弊端，目前根除率也仅达到65%[9]。为提高Hp的根除率，国际上提出了“序贯疗法”(前5 d服用PPI+阿莫西林，后5 d服用PPI+克拉霉素+甲硝唑)和“伴同疗法”(同时服用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)，但中国的多中心临床研究显示这两种疗法的根除率较标准三联疗法并无显著提高[9]。近年来益生菌制剂在根除Hp治疗中的应用受到学者们的高度重视。有研究表明，益生菌可减轻或消除根除Hp治疗导致的肠道微生态失衡，但是否可提高根除率有待进一步证实。

益生菌是指摄入一定数量后能对宿主健康起到有益作用的微生物活体[10]，包括细菌(乳酸菌、双歧杆菌、链球菌)、真菌(酵母菌)。益生菌在治疗消化系统感染性疾病等方面的作用已得到广泛认可，目前用于治疗的益生菌种类有乳酸菌、双歧杆菌、部分链球菌和酵母菌等。国内外学者在体内外对益生菌治疗Hp进行了研究。有动物实验证明，布拉氏酵母菌可抑制Hp黏附从而提高其根除率[11]；段志英等[12]的临床试验观察枯草杆菌肠球菌二联活菌与双歧三联活菌对Hp的根除率的影响，结果表明两种益生菌均可提高Hp根除率；杜奕奇[13]发现加用双歧杆菌三联活菌(培菲康)的Hp根除率比单纯使用三联或四联疗法可提高10%～20%；Takahashi等[14]的研究证实，酪酸梭菌能显著减少无菌鼠永久性感染Hp后胃内致病菌的数量；对于标准三联根除Hp失败的患者，Sheu等[15]的研究显示，四联疗法加用含乳酸杆菌和双歧杆菌的酸奶4周，根除率较单用四联疗法提高20%。

3益生菌根除Hp可能的机制

3.1细菌可能的作用机制

3.1.1使胃内pH降低益生菌尤其是乳酸菌可通过代谢产物降低胃内pH，使胃酸更大程度地发挥抑菌作用。胃内的首要保护屏障为胃酸屏障和黏膜屏障，Hp产生的尿素酶可分解尿素，产生氨气和二氧化碳，升高Hp周围的pH[3]。PPI作为根除Hp的经典用药，主要作用为抑制Hp的三磷酸腺苷酶活性，直接杀菌[16]，且可以为抗生素提供更为良好的作用环境，使之不易被胃酸降解，从而使抗生素更好地发挥抗菌作用[17]。但PPI会升高胃内pH，从而使胃酸的灭菌作用减弱。Bhatia等[18]研究发现，乳酸菌通过糖代谢产生的短链脂肪酸和细菌素均可抑制Hp。短链脂肪酸(如乳酸、醋酸、丙酸和酪酸等)可降低胃内pH，与其他两种脂肪酸相比，醋酸和乳酸抑制Hp的生长有剂量依赖性，且疗效更为显著[19]。细菌素既具有抗菌作用，也可以抑制Hp尿素酶的产生。

3.1.2刺激黏蛋白的分泌以增强黏膜屏障研究发现，在Hp相关性胃炎中上皮细胞的黏液分泌减少[20]。益生菌可通过促进分泌黏蛋白的基因表达，还原胃黏膜的渗透性或抑制Hp的黏附[21]。

3.1.3调节免疫应答Hp除可产生抗氧化酶系外，还可引起炎性反应应答，其特点是释放多种炎性介质，如趋化因子和细胞因子[22]。益生菌能降低致炎因子白细胞介素-8(IL-8)和干扰素-γ(IFN-γ)的水平，减轻胃黏膜的中性粒细胞浸润，并能促进抗炎因子IL-4和IL-10的产生进而诱导Th2细胞免疫应答，并通过与上皮细胞的相互作用和调节抗炎细胞因子的分泌来调节宿主的免疫应答，最终抑制炎性反应的活动[23]。

3.2真菌可能的作用机制

Hp在胃内定植最重要的环节为黏附，真菌可以通过优势菌群的竞争作用抑制Hp黏附[24]。体外研究发现，布拉氏酵母菌可以联合胃内消化酶和低pH共同抵抗Hp，从而降低Hp生存能力及其对胃上皮的黏附作用，布拉氏酵母菌还可以产生唾液酸苷酶，选择性清除α2，3相关的唾液酸(α2，3-linked sialic acid)，从而抑制Hp的黏附功能，减少Hp对胃和十二指肠上皮的黏附[25]。

4临床研究进展

目前益生菌联合三联疗法用于提高Hp的根除率已越来越受到重视，但在选择益生菌的种类、如何与标准三联疗法配伍、用药疗程以及益生菌可否单独用于根除Hp等方面仍需要进一步探讨。

在基础和临床研究中，国内外学者均对如何选择和使用益生菌进行了深入探讨。刘翔等[26]的动物实验证实，抗生素的广泛使用可导致胃内菌群失调，从而引起Hp感染率升高，且标准三联疗法中的两种抗生素联用同样会造成胃内菌群失调加重，通过补充乳酸杆菌和双歧杆菌可将菌群失调发生率以及Hp感染率降低。Du等[27]的临床试验也证实，益生菌联合标准三联疗法治疗的Hp根除率比单独使用标准三联疗法提高20%，无论在标准三联治疗前或治疗后使用益生菌均可提高Hp根除率，且差异均有统计学意义(P<0.05)。段志英等[12]的研究表明，在应用三联疗法的同时加用枯草杆菌肠球菌二联活菌肠溶胶囊或双歧三联活菌肠溶胶囊均能提高Hp根除率。在应用标准三联疗法之前、同时以及之后使用益生菌可以提高Hp根除率，其可能的作用机制分别是：益生菌可降低胃内Hp的定植密度，再使用抗生素更容易杀灭Hp；反之，较多数量的Hp黏附于胃黏膜表面，形成生物被膜，使Hp不能与抗生素接触，易导致治疗失败[28]；益生菌与标准三联疗法同时应用时，益生菌发挥了抗Hp的作用；在标准三联疗法之后应用益生菌，益生菌不仅可避免被抗生素破坏，还能尽快重建胃内微生态，避免在易感期重复感染[29]。

目前有证据证实，单独使用益生菌可提高Hp根除率。有研究发现，益生菌在根除无症状的Hp感染方面有一定的疗效。Cruchet等[30]的双盲随机对照临床试验评估约氏乳杆菌或副干酪乳杆菌作为特殊的介入方式根除Hp，结果发现接受有生物活性的约氏乳杆菌或副干酪乳杆菌的Hp根除率均高于接受灭活的约氏乳杆菌或副干酪乳杆菌以及使用安慰剂，且差异有统计学意义。Gotteland等[31]的随机试验显示，接受抗生素组和布拉氏酵母菌组均有明显好转，而接受嗜酸乳杆菌组和无治疗组则无明显改变，结果表明不同益生菌抑制Hp的疗效各有不同。

在真菌联合抗生素根除Hp方面：高成城等[32]的临床试验证明，布拉氏酵母菌联合标准三联疗法的Hp根除率比单独使用标准三联疗法有明显提高，布拉氏酵母菌与标准三联疗法同时使用的根除率为82.9%，在使用标准三联疗法前使用布拉氏酵母菌的根除率为83.7%，单独使用标准三联疗法的根除率为63.6%，差异有统计学意义；谭力学等[33]的临床研究表明，标准三联疗法联合布拉氏酵母菌的Hp根除率为90%，单独使用标准三联疗法的根除率为66%，差异有统计学意义。目前有关真菌用于根除Hp的报道较少，其作用及其确切机制有待进一步研究。

5总结

目前提高Hp根除率已成为亟待解决的迫切问题，需解决的主要问题是选择何种优势菌株用于提高Hp根除率，且具体应用的方法及疗程也是影响Hp根除率的重要因素。益生菌在Hp根除治疗中的作用还有待进一步的临床验证。

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(本文编辑：林磊)

(收稿日期：2015-03-24)

通信作者：霍丽娟，Email: mymail5296@163.net

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.014