张玥　张馨



乙型肝炎肝硬化患者应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗出现血肌酐、肌酸激酶、乳酸升高1例

张玥张馨

患者，男性，62岁，有慢性乙型肝炎病史30余年，2004年确诊为“乙型肝炎肝硬化”、“脾功能亢进”，当时HBV DNA约105拷贝/mL，于当地医院开始服用阿德福韦酯胶囊(商品名：名正胶囊，10 mg 口服 1次/d)抗病毒治疗，其后定期检查HBV DNA均<500拷贝/mL，肝肾功能无异常。2011年患者出现HBV DNA转阳E+04拷贝/mL，于我院进一步乙型肝炎病毒耐药位点检测示：A181T阳性。遂加用拉米夫定片(商品名：贺普丁，0.1g 口服 1次/d)，联用1个月后HBV DNA<500拷贝/mL，肝肾功能仍持续正常。2013年1月患者开始出现血肌酐轻度异常(波动于98～103 μmol/L)，血磷正常，服用金水宝胶囊后，可一定程度缓解。2014年患者血肌酐持续异常，最高达138 μmol/L，GFR 61 mL/min/1.73 m2。2014年12月停用拉米夫定，换用替比夫定片(商品名：素比伏，0.6g 口服 1次/d)联合阿德福韦酯胶囊改善肾功能。2015年3月复查肾功能明显改善(血肌酐90 μmol/L，肾小球滤过率eGFR 82 mL/min/1.73 m2)。期间HBV DNA<500拷贝/mL 。2015年7月复查血肌酐、eGFR恢复正常。2015年10月患者出现全身肌肉酸痛，以双下肢骨骼肌酸胀疼痛不适为著，且逐渐加重，出现上楼梯困难，于2015年11月15日住我院治疗。入院后查谷丙转氨酶27 U/L，谷草转氨酶 62 U/L，肌酸激酶 583 U/L，肌酐71 μmol/L，eGFR 104 mL/min/1.73 m2，乳酸1.8 mmol/L，因患者肌肉酸痛症状重，停用替比夫定片和阿德福韦酯胶囊，换用马来酸恩替卡韦片(商品名：天丁，0.5 mg口服 1次/d)，予口服辅酶Q10 片(10 mg口服 3次/d)改善症状后出院。数日后患者全身肌肉酸痛症状再次加重，且出现行走困难，静止状态全身肌肉仍呈重度酸痛不适，2015年12月2日再次住我院治疗，入院后查谷丙转氨酶28 U/L，谷草转氨酶 74 U/L，乳酸脱氢酶 372 U/L，肌酸激酶 709 U/L，肌红蛋白 496 ng/mL，肌酐61 μmol/L，eGFR 123 mL/min/1.73 m2，乳酸8.8 mmol/L。血气分析：PH 7.40。给予停用恩替卡韦片，静脉滴注能量合剂(葡萄糖注射液+ATP注射液)，口服辅酶Q10片(10 mg口服 3次/d)，碳酸氢钠片(1 g 口服3次/d)。治疗10 d后患者肌肉酸痛症状逐渐缓解，复查肌酸激酶 334 U/L，乳酸 6.4 mmol/L，病情稳定出院。20 d后再次复查肌酸激酶 111 U/L，乳酸 3.7 mmol/L，肌酐60 μmol/L，eGFR 125 mL/min/1.73 m2。患者症状逐渐缓解消失。

讨论随着核苷(酸)类药物的长期广泛应用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗，其不良反应已不限于病毒耐药变异或停药反弹发生的急性肝衰竭，还可发生肌病、横纹肌溶解征、周围神经病、高乳酸血症、乳酸性酸中毒和肾脏损害等，程度或轻或重，严重者可导致死亡[1]。该例患者初始用药选择的阿德福韦酯，具有剂量依赖的近端肾小管毒性，肾小球滤过时近端肾小管内的药物浓度高而更易被累及。常有血清肌酐轻度升高及血磷降低，近端肾小管损伤表现为Fanconi样肾小管性酸中毒，迅速停药仍可逆，但如继续服用会出现明显的肾小管性酸中毒及低磷血症的肾功能不全[2]。该例患者服用阿德福韦酯胶囊7年时乙型肝炎病毒出现A181T耐药变异，加用拉米夫定后很快病毒得以控制，服用阿德福韦酯胶囊10年时开始出现血肌酐升高，血磷无异常，初期服用金水宝胶囊可一定程度缓解，但随后肾损害持续加重。

在一项随机、双盲的本球研究结果显示2年的替比夫定治疗可改善患者的肾功能，eGFR平均升高8. 5%，且这种改善可持续4～6年[3]。而对于已有轻度肾损伤和肝硬化失代偿的患者，替比夫定也可改善这些患者的肾功能[4]。该病例是一例乙型肝炎肝硬化患者，服用阿德福韦酯后肾脏轻度损害持续存在1年，基于替比夫定有改善肾功能作用的研究，调整抗病毒方案为替比夫定联合阿德福韦酯后，肌酐迅速恢复正常，表明替比夫定确实具有改善肾功能作用。但替比夫定可能导致血清肌酸激酶升高，临床表现为肌痛、肌无力及肌酸激酶升高，肌肉活检可有肌坏死、骨骼肌线粒体DNA减少的表现[5-7]。本例患者服用替比夫定11个月时出现显著的肌肉酸痛症状，伴肌酸激酶异常，立即停用替比夫定及阿德福韦酯，换用恩替卡韦片。辅酶Q10是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，具有改善细胞线粒体功能、促进氧化磷酸化反应和保护生物膜结构完整性的功能，同时给予患者口服辅酶Q10片对症处理后，症状一度缓解。恩替卡韦最严重的不良反应是乳酸性酸中毒，一般认为是线粒体DNA水平降低，氧化磷酸化障碍，无氧酵解取代了有氧代谢产生大量乳酸聚集在体内的结果。乳酸的清除依赖于肝肾，肝肾功能障碍会增加乳酸性酸中毒的风险[8]。本例患者服用恩替卡韦片仅1周左右即出现双下肢肌肉酸痛症状加重，伴血乳酸显著升高，无失代偿酸碱失衡，考虑为高乳酸血症，立即停用恩替卡韦片，并给予碱化体液、保护肌细胞等综合治疗，患者肌肉酸痛症状逐渐缓解。

核苷(酸)类抗病毒药物总体安全性和耐受性良好，在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生[1]，本例患者在抗病毒治疗过程中依次出现了阿德福韦酯耐药、阿德福韦酯相关肾功能损害、替比夫定相关肌酸激酶升高、恩替卡韦相关高乳酸血症，经临床密切观察、及时停药或改用其他药物，并给予积极地相应治疗干预，患者症状均能逐渐缓解。该患者后期抗病毒治疗的选择受到极大限制，可考虑单用替诺福韦酯或替诺福韦酯联合拉米夫定。替诺福韦酯长期服用也会出现剂量依赖性肾小管性酸中毒，其发生率虽低于阿德福韦酯，但一旦出现替诺福韦酯相关肾损害，且该患者肝硬化基础、脾功能亢进导致三系减少，干扰素不良反应难以耐受，将出现无抗病毒药可用的情况。

[1]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版). 肝脏，2015，20：915-932.

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[3]Liaw YF，Gane E，Leung N，et al. 2 - Year GLOBE trial resuits：telbivudine is superior to lamivudine in patients withchronic hepatitis B.Gastroenterology，2009，136：486 -495.

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[5]Avila C，Iaeufle R，Bao W．CK elevation during chronic hepatitis B(CHB)treatment with telbivudine：experience from the combined GLOBE(NV-02B-007/CLDT 600A2302)and NV-02B-015(015) study clinical safety databasec．Poster #PE 140 Presented at The 19thAsian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL)；13-16 February，2009，Hong Kong.

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[7]Matthews SJ．Telbivudine for the management of chronic hepatitis B virus infection．Clin Ther，2007，29：2635-2653.

[8]Lang CM, Bojunga J, Hoffman WP, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with Enticavir in patients with impaired liver function. Hepatology,2009,50:2001-2006.

(本文编辑：赖荣陶)

2016-02-23)

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张馨，Email：zxxfnj77@126.com