张琳 费雯婕 宋光耀

·综述·

网膜素与代谢综合征

张琳 费雯婕 宋光耀

网膜素是由内脏脂肪组织产生的一种脂肪因子，具有抗炎、增加胰岛素敏感性、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和抗心血管疾病的作用。在肥胖、胰岛素抵抗、炎性反应状态下它的表达明显降低。网膜素与肥胖、糖尿病、心血管疾病的发生密切相关。网膜素的这些作用使其成为治疗这些疾病的一个新靶点。

网膜素；肥胖；胰岛素抵抗；糖尿病；心血管疾病

脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，可以分泌各种生物活性物质即脂肪因子，它们通过自分泌、旁分泌或内分泌作用影响代谢和心血管稳态。网膜素是大量表达于内脏脂肪组织的一种脂肪因子，在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病等代谢综合征领域发挥重要作用，本文就网膜素与代谢综合征的研究进展作一综述。

1 网膜素的分子生物学特征

网膜素为一亲水性蛋白质，相对分子质量为35 000，由313个氨基酸组成，其基因定位于染色体1q22-q23区。网膜素主要在内脏脂肪组织中表达，更具体地说是在内脏脂肪组织间质血管细胞中表达，而在皮下脂肪和成熟的脂肪细胞中表达甚微，其他组织如内皮细胞、人类心外膜脂肪组织、胸腺、小肠、结肠、网织红细胞、卵巢、肺以及胎盘中也有其表达。网膜素包括两种高度同源的亚型即网膜素-1和网膜素-2。然而，网膜素-1是人血浆中的主要循环形式，也是目前主要的研究对象，下文中所指的网膜素即为网膜素-1。

2 网膜素与肥胖

肥胖个体血浆网膜素水平和内脏脂肪组织网膜素mRNA的表达降低[1]。且网膜素与体重指数、腰围以及循环中瘦素水平呈负相关[2]。

近期，Sitticharoon等[3]研究显示,皮下脂肪组织网膜素的表达以及血清网膜素水平均与体重降低和胰岛素敏感性增加有关。而另外一项研究表明，肥胖女性在经过袖状胃切除术后循环中网膜素水平增加，皮下脂肪组织网膜素mRNA表达降低，它们可能促进了减肥手术引起的代谢改善以及体重的持续下降[4]。但也有不同研究结果，无2型糖尿病但存在代谢综合征的患者皮下脂肪组织分泌网膜素下降。研究者认为可能与其并未测定皮下脂肪组织蛋白表达水平有关，因为mRNA的表达可能并不能准确地反映蛋白表达或分泌水平。而且该研究显示，皮下脂肪组织网膜素mRNA的表达独立于其血清水平。需要更进一步的研究来阐明不同脂肪组织网膜素的表达，以明确皮下和内脏脂肪组织网膜素是否起着不同作用。

Moreno-Navarrete等[5]的研究显示，肥胖个体在经过饮食控制体重降低后，血清网膜素水平有所增加，同时胰岛素敏感性增加。但是Siejka等[6]的研究证实，在进行垂直带状胃成形术体重降低后，血清网膜素水平并没有增加。近期，对不同体重指数以及胰岛素抵抗的青少年患者的研究证实，与正常体重的健康者相比，血清网膜素浓度在神经性厌食症患者中明显升高，在肥胖患者中显著降低。神经性厌食症患者血清网膜素水平升高可能是由于节食和过量运动。而节食可能通过体重的降低以及胰岛素敏感性的改善而影响血清网膜素水平[7]。Wilms等[8]发现，在肥胖女性，运动强度和循环中网膜素-1水平呈正相关，且在6周耐力训练后网膜素水平有所增加。值得注意的是，运动时骨骼肌可以释放肌肉因子进入循环，因此可以推测耐力训练致使骨骼肌纤维释放肌肉因子，调节脂肪组织网膜素的分泌。这表明对于网膜素-1水平的调节，骨骼肌和脂肪组织之间可能存在联系。

3 网膜素与胰岛素抵抗和糖尿病

空腹血清网膜素水平与体重指数、C反应蛋白、胰岛素、低密度脂蛋白-胆固醇、甘油三酯和瘦素呈负相关，而与高密度脂蛋白-胆固醇呈正相关。循环中网膜素水平的降低可能在2型糖尿病的发病机制中发挥重要作用[9]。与正常对照组相比，糖耐量受损者和2型糖尿病患者循环中网膜素水平和脂肪组织网膜素mRNA表达明显降低，但2型糖尿病患者在经过利拉鲁肽和二甲双胍治疗后血浆网膜素水平显著升高[10]。近期的一项研究显示，药理剂量的二甲双胍和吡格列酮对改变新诊断2型糖尿病患者血清网膜素和瘦素浓度同等有效，但是需要进一步地阐明这些发现对于糖尿病的长期管理和并发症预防的意义[11]。此外，1型糖尿病患者血清网膜素水平降低而脂联素水平增加[12]。

网膜素能促进脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运，通过增强胰岛素受体后信号通路中的蛋白激酶B磷酸化而增强胰岛素敏感性，然而需要指出的是大型队列研究表明，网膜素通过上调脂联素而影响脂质代谢，间接增强了胰岛素的敏感性，这需要更进一步的机制性研究来证实[13]。

关于妊娠女性网膜素水平和胰岛素抵抗关系的研究发现，与健康的非妊娠女性相比，妊娠女性血清网膜素水平明显降低，且空腹胰岛素明显升高。提示网膜素可能是妊娠女性胰岛素抵抗的一个标志物，但是需要更大型的前瞻性研究来确认网膜素是否对诊断妊娠糖尿病有临床价值[14]。

4 网膜素与心血管疾病

近期一些临床研究显示，循环中网膜素浓度与心血管疾病如动脉粥样硬化和缺血性心脏病有关。无症状个体以及2型糖尿病患者循环中网膜素水平与颈动脉内膜中层厚度呈负相关[15]。冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征患者血浆网膜素水平降低[16]。这些数据表明网膜素-1是心血管疾病的一个标志物。

越来越多的实验研究表明，网膜素对心血管疾病具有有益作用。网膜素可以通过内皮来源的一氧化氮引起离体血管舒张，因此它可能对肥胖相关的高血压具有保护作用[17]。另外有研究显示，网膜素通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)/内皮型一氧化氮合酶机制，导致内皮细胞分化增强和内皮细胞凋亡减少[18]。此外，给予四肢缺血的野生型小鼠静脉注射网膜素会导致血流恢复以及毛细血管密度大幅增加，而网膜素的这一作用依赖于它激活内皮型一氧化氮合酶的能力[18]。

研究显示，网膜素作为脂肪因子可以改善血管炎性反应，其机制如下：(1)在体外培养的内皮细胞中，网膜素通过AMPK/内皮型一氧化氮合酶信号途径而抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)的激活，从而抑制了炎性反应[19]。(2)网膜素可以抑制肿瘤坏死因子-α诱导的THP-1单核细胞黏附于人脐静脉内皮细胞[20]。(3)网膜素也可以通过抑制细胞外信号调节激酶/核因子-κB途径而抑制肿瘤坏死因子-α诱导的内皮细胞中细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1的表达。而且，网膜素可以抑制肿瘤坏死因子-α诱导的U937单核细胞黏附于离体大鼠的血管平滑肌细胞[21]。(4)网膜素通过抑制p38和JNK途径而抑制肿瘤坏死因子-α诱导的血管平滑肌细胞中血管细胞黏附分子-1的表达。

另外有研究表明，网膜素可以通过AMPK和蛋白激酶B途径减少心肌缺血再灌注损伤后心肌细胞的凋亡[22]。它也可以通过激活AMPK途径减轻病理性的心肌肥大[23]。近期一项对野生型小鼠的研究显示，网膜素也可以减弱动脉损伤后新生内膜的形成并通过AMPK信号途径而抑制血管平滑肌细胞的增殖[24]。这些研究结果表明，网膜素不仅是肥胖相关的心血管疾病的一个生物标志物，而且在心血管保护中发挥重要作用。

综上所述，网膜素具有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗糖尿病以及抗心血管疾病的作用，在肥胖、糖尿病、心血管疾病中发挥重要的作用，可作为代谢综合征的一个生物标志物。但需要更进一步的研究来阐明受体信号途径介导的网膜素对心血管的保护作用，以及利用小鼠模型来研究体内网膜素调节肥胖相关并发症的作用机制。

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Omentinandmetabolicsyndrome

ZhangLin*，FeiWenjie，SongGuangyao.

*GraduateStudentInstitute,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China

SongGuangyao，Email:sguangyao2@163.com

Omentin is an adipokine predominantly released by visceral adipose tissue. Omentin has anti-inflammatory, insulin-sensitizing，antidiabetic,antiatherogenic and anti-cardiovascular disease properties. In obesity，insulin resistance and inflammation state, the expression of omentin is decreased. It is closely related to obesity, diabetes and cardiovascular disease.Thus, all of these properties make omentin a promising therapeutic target in these diseases.

Omentin; Obesity；Insulin resistance; Diabetes mellitus; Cardiovascular diseases

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.010

050017 石家庄，河北医科大学研究生学院(张琳，费雯婕)，内科教研室(宋光耀)；050051 石家庄，河北省人民医院内分泌科(宋光耀)

宋光耀，Email：sguangyao2@163.com

2015-05-19)