杨裕华 贺法宪 王际莘 (山东省疾病预防控制中心，山东 济南 5004)

中心性(内脏)肥胖与胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2DM)、心血管病和代谢综合征的关系程度高于外周(皮下)肥胖，而皮下脂肪(SAT)的沉积与减少心血管病危险性有关，但二者病理生理机制至今仍不很清楚。2003年美国马里兰大学Yang等由内脏网膜脂肪组织的cDNA文库证实了一个新的脂肪点特异性脂肪因子-网膜素(omentin)〔1〕。该网膜素基因定位于染色体1q22～q23区，而该区又与不同人群的T2DM基因染色体定位有关〔2，3〕。网膜素是目前已知的4个可增加胰岛素敏感性的“有益”脂肪因子〔脂联素、内脂素、源于内脏脂肪组织的丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin)和网膜素〕之一〔4〕，网膜素的同源性分析证实:其与内凝集素的氨基酸序列有较好的一致性，故其又称为内凝集素(intelectin)〔5〕。

1 网膜素的分子生物学特征及其体内分布

1.1 网膜素的分子生物学特征 以表达序列标记法(ESTs)在人网膜脂肪组织cDNA文库中发现了一新的内脏脂肪(VAT)点特异性分泌蛋白-网膜素，其较许多已知的脂肪因子:如cDNA文库中的周脂素、脂联素(AND)和瘦素含有更丰富的信息。网膜素蛋白的序列分析表明:其全长1 269 bp，编码一313个氨基酸的肽链，其中含有一分泌的信号序列和一纤维蛋白原相关区域。后者是一296个氨基酸组成、分子量为33 kD的球型结构，它包括:①纤维蛋白原的β链和γ链;②过氧化物酶体增殖蛋白活化受体γ编码的血管生成素相关蛋白(PGAR);③结合腕蛋白。来自几个实验室的有关内凝集素克隆的独立报告显示:内凝集素〔小肠潘氏(paneth)细胞表达〕〔6〕、内皮凝集素(endothelial lectin)、人凝集素(HL-1)〔7〕、小肠乳铁转运蛋白受体(intestinal，lactoferrin receptor)，新生儿小肠表达的蛋白序列分析〔8〕，结果表明:以上三种蛋白的蛋白序列与网膜素一致。还发现这些蛋白在小肠潘氏细胞和内皮细胞表达。究竟是在网膜脂肪点仅有一种细胞类型，还是仅以一种局部环境诱生一种细胞类型来表达网膜素。现仍在研究。

1.2 网膜素的体内分布 不同脂肪组织的分布可有病理结局上的差异，因此可通过VAT点和SAT点分子差异得以解释。虽然解剖定位和血管化明显不同，但VAT和SAT的代谢和分泌图型的分子差异及其对全身的生理影响仍未搞清。相对于SAT，网膜素在VAT有很高的选择性表达。以实时PCR检测表明:在游离的网膜脂肪组织网膜素mRNA在网膜脂肪基质血管细胞表达，而不在脂肪细胞表达，并且高于SAT 150倍之多。以核酸分子杂交印迹实验分析表明:网膜素除了在网膜脂肪组织高表达外，在人的胎盘和卵巢高表达〔6〕，在小肠、肺和心脏则低表达，在肌肉和肾脏仅可检测到，而在其他组织则根本检测不到〔8〕。网膜素可以在小肠潘氏细胞、内皮细胞和内脏脂肪基质血管细胞表达。而后者是由各种不同的细胞组成，包括前脂肪细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞，究竟哪一种细胞表达网膜素，尚不知。动物实验研究表明:网膜素mRAN水平与年龄、性别、脂肪量和血糖无关〔9〕。网膜素有两个结构基因:网膜素-1和网膜素-2，均在染色体1q22～q23区，并与中国、法国等不同人群的T2DM有关〔3，10〕。研究证实:网膜素-2与网膜素的氨基酸同源性为83%，其在VAT低表达，而在小肠高表达。由于潘氏细胞将网膜素-2分泌释放入小肠内腔，这可以解释为什么网膜素-2在血浆中检测不到。而VAT优先表达网膜素-1，并且网膜脂肪是人循环网膜素的主要来源，也就是网膜素-1是网膜素在血循环中的主要形式。小鼠的网膜素mRNA仅在小肠高表达，在SAT、睾丸、腹膜后、肠系膜脂肪组织中检测不到，在肾周脂肪组织仅有少量表达〔9〕。鉴于网膜素在人可以在小肠和内皮细胞以及脂肪基质血管细胞表达，而在小鼠网膜素表达单一，这提示人网膜素蛋白在脂肪生物学的作用大于其在小鼠的作用。体外实验显示:在离体的脂肪细胞中，网膜素通过活化Akt/蛋白激酶B增强胰岛素信号转导，从而增加胰岛素刺激糖的转运。因此，网膜素在调节胰岛素敏感性上起了旁分泌和自分泌的作用〔11〕。

2 网膜素在糖脂代谢上的作用

2.1 网膜素的糖代谢作用 为了研究网膜素是否影响胰岛素信号转导通路，在离体的人SAT脂肪细胞检测网膜素刺激糖的吸收。网膜素对基本的糖的吸收没有作用，然而网膜素可显著增强胰岛素刺激糖吸收的效果，增强且放大了胰岛素对糖吸收作用的47%～105%。在网膜脂肪细胞网膜素还刺激胰岛素介导的糖的吸收，有趣的是，网膜素在腹部SAT脂肪细胞的放大作用大于在网膜脂肪组织的脂肪细胞的作用。还有网膜素不像内脂素，其仅增强胰岛素介导的糖的转运，不是自身直接刺激糖的转运，提示网膜素无内在的胰岛素拟样活性，因此认为糖依赖的胰岛素作用是基于局部激素、生长因子和脂肪因子的调节作用。研究发现网膜素对胰岛素刺激Akt磷酸化的作用是暂时的，机制现仍不清楚〔9〕。研究降体重后对胰岛素敏感性和血网膜素浓度的影响，对35例(男18例，女17例)肥胖者进行降体重前后比较。结果表明:降体重前基线血网膜素-1的浓度与BMI、体重、脂肪量、血浆瘦素及空腹胰岛素(FPI)呈负相关，相关系数分别为:－0.58、－0.35、－0.67、－0.7和 －0.37。降体重后血网膜素显著升高，并改善胰岛素敏感性，还与HOMA值、FPI和 BMI呈负相关，相关系数分别为:－0.42、－0.45、－0.54。可见降体重后可改善胰岛素敏感性，血网膜素-1浓度升高〔12〕。国内一项在50例糖耐量正常(NGT)的正常人，以及46例糖调节损伤(IGR)者和55例新诊断且未治疗的T2DM者进行网膜素的对比研究表明:(1)在IGR组和T2DM组空腹血网膜素低于NGT组;(2)网膜素-1水平与口服葡萄糖前后无显著差异;(3)血网膜素-1水平与BMI、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、FPI、TNF-α、白介素-6(IL-6)和血糖呈负相关;(4)HOMA-IR和BMI为独立的相关因素，其影响血网膜素-1水平。可见血网膜素-1水平在IGR者下降可能与慢性血糖升高有关，但不与短期内高血糖症有关。推测在IGR患者血网膜素-1下降可导致VAT、SAT和其他胰岛素敏感组织的胰岛素刺激糖的吸收减少，这可能对胰岛素抵抗及T2DM发生起作用〔13〕。关于口服葡萄糖前后2 h网膜素没有变化，可能因血网膜素水平较高，其不易受餐后血糖的影响，这同脂联素、抵抗素一样，但血瘦素则受口服糖的影响〔14〕。国内又一项关于网膜素的研究表明:(1)IGR组和T2DM组空腹网膜素水平显著低于NGT组，这与上一研究相同;(2)肥胖组血网膜素水平显著低于正常体重组;(3)女性空腹网膜素水平中度高于男性;(4)血网膜素水平与HOMA-IR呈负相关，与脂联素呈正相关。HOMA-IR和脂联素是空腹网膜素水平的独立的预测因子。重要的是血网膜素和脂联素关系密切，前者在调节上依赖后者〔15〕。为了测定长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)同类药利拉鲁肽对T2DM患者血网膜素-1水平的作用，各选取30例T2DM患者和NGT作对照，给予T2DM患者每天1剂利拉鲁肽达16周。结果表明:(1)T2DM患者血网膜素-1低于对照组;(2)与用该药治疗前相比，治疗后T2DM患者血网膜素水平显著高于治疗前;(3)多元回归分析表明:FPI和HOMA-IR独立地与血网膜素-1水平相关。这些提示:利拉鲁肽在T2DM患者增加网膜素-1上起作用〔16〕。对19例T1DM女性患者及20例女性正常对照的研究表明:(1)对照组餐后血胰岛素和HOMA显著高于FPI和空腹HOMA值;(2)对照组空腹网膜素-1显著高于T1DM组，而对照组空腹脂联素显著低于T1DM组;(3)各组内空腹和餐后网膜素-1和脂联素无差异;(4)Spearman相关分析表明:血网膜素-1与BMI和腰围呈负相关;(5)所有人的空腹和餐后脂联素无差异。胰岛素可降低网膜素-1水平，然而，虽然餐后胰岛素增高，但空腹和餐后的网膜素-1无显著差异〔17〕。

2.2 网膜素的脂代谢作用 为了测定人心外膜、乳房内动脉外周膜、上胸部、上腹部及下肢静脉SAT网膜素和内脂素分布，网膜素在人体网膜脂肪组织非脂肪细胞和脂肪细胞的分布，以便用网膜素和内脂素作为内脏腹部脂肪的标记物。结果表明:若以心外膜脂肪的网膜素mRNA表达为100%，相比之下，乳房内脂肪的网膜素mRNA仅为3.5%，其他如上胸部为4.7%，上腹部0.6%，下肢0.08%。而内脂素mRNA在以上5个脂肪点的表达变化不大。网膜素mRNA在网膜脂肪组织中不同细胞的表达分别为:优先在非脂肪细胞表达，以其为100%，游离的脂肪细胞中网膜素mRNA表达仅为非脂肪细胞9%，在分化的脂肪细胞为3%，在前脂肪细胞的表达则检测不到。而内脂素mRNA于不同细胞的表达与网膜素类似。并且在代谢综合征和糖尿病患者中心外膜网膜素和内脂素mRNA表达与血浆高敏感C反应蛋白(hsCRP)水平无关。由此可见，网膜素mRNA主要在心外膜脂肪组织中表达，而内脂素mRNA在5个脂肪点的表达程度相差不大〔18〕。对91例正常人按BMI分为瘦型(n=39，BMI＜25 kg/m2)、超重(n=30，25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2)和肥胖(n=22，BMI≥30 kg/m2)的研究表明:血网膜素-1与BMI、腰围、HOMA-IR、瘦素和 FPI呈负相关，而与脂联素、HDL-C呈正相关，并且网膜素-1与网膜素-2呈高度相关。这些与代谢相关的指数提示较高的网膜素水平可作为瘦型的标志物或肥胖对立的正性因子，从而预测病理生理结局〔11〕。还有研究表明:网膜素在VAT表达高于SAT中的表达，而在成人肥胖的VAT网膜素表达稍低于正常对照者。网膜素-1基因下调对胰岛素抵抗起作用，尤其是在男性内脏肥胖，并且网膜素基因表达也与血压无关。而VAT内脂素的表达与肥胖男性的收缩压呈负相关(r=－0.716 4)。在肥胖男性，发现VAT网膜素基因表达与BMI呈负相关(r=－0.551 6)，网膜素基因表达与VAT内脂素基因表达呈正相关(r=0.394 5)，也与SAT内脂素基因表达呈正相关(r=0.505)。并且在所有肥胖者SAT的网膜素基因表达与SAT内脂素基因表达呈正相关(r=0.505)，尤其见于肥胖女性(r=0.887 2)〔19〕。

3 网膜素的抗炎症作用

3.1 网膜素对血管内皮炎症反应的影响 对NGT和糖耐量受损(IGT)者的血管内皮功能的研究表明:在NGT者血网膜素浓度与 BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、FPG、C-反应蛋白(CRP)和IL-6呈负相关;而IGT患者血网膜素浓度与年龄、BMI、WHR、身体脂肪百分比(%)、SBP、DBP、CRP 和 IL-6 呈负相关，而与胰岛素敏感性、内皮依赖的血管舒张(EDV)和内皮非依赖的血管舒张(EIV)呈正相关。以多元线性回归评价网膜素对EDV的贡献率，结果表明:对NGT者血网膜素浓度与EDV呈正相关，其回归系数β=0.3;对IGT患者BMI、血网膜素浓度和SBP的回归系数β分别为:0.34、0.37和-0.35，说明血网膜素对NGT和IGT者有抗炎和舒血管作用，并可作为内皮功能异常的新的生物标志物〔20〕。在对人网膜脂肪组织体外培养时，主要见于脂肪组织的非脂肪细胞出现炎症反应上调，白蛋白可增强炎症因子(如TNF-α、IL-1β和IL-8)上调。并且脂肪细胞和非脂肪细胞的低氧诱导性因子1α(HIF-1α)、核因子κB(NF-κB)和炎症反应上调均不受旁分泌的影响〔21〕。由于肥胖者血网膜素浓度减少，有可能凭借其对血管内皮炎症反应的作用对动脉硬化过程起预防控制作用。在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)检测网膜素对TNF-α诱生炎症反应的影响，观察到网膜素通过5'-AMP激活蛋白激酶(AMPK)介导的内皮一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化引起NO产生，源于网膜素的NO通过抑制C-Jun N端激酶(JNK)的活化抑制TNF-α介导的环加氧酶-2(COX-2)的产生。另外，网膜素激活AMPK能直接抑制p38介导的E-选择素的诱生和最终淋巴细胞黏附于血管内皮细胞。这些结果至少部分解释了肥胖和心血管病如动脉硬化之间的关系〔22〕。综上所述，网膜素是好的脂肪因子，因其抑制血管炎症和诱生血管舒张。vaspin也是好的脂肪因子，因其有一定的抑制血管炎症反应的作用。至于内脂素虽可诱生血管舒张，但其刺激血管炎症反应，还很难确定其是好的还是坏的脂肪因子。

3.2 网膜素对类风湿关节炎(RA)的影响 对RA和骨关节炎(OA)关节滑液的对比研究表明:(1)RA患者滑液网膜素水平显著低于OA患者;(2)滑液中网膜素水平与RA患者血抗瓜氨酸抗体(ACPA)和抗风湿因子IgM抗体(IgM-RF)显著相关;(3)滑液中网膜素水平与RA活动度评分(DAS28)无关;(4)滑液中网膜素水平与血CRP和白细胞数量无关;(5)滑液中网膜素水平不受BMI和年龄的影响〔23〕。

4 网膜素的其他作用

4.1 网膜素与心血管病

4.1.1 网膜素对血管的舒张作用 (1)在离体的大鼠主动脉网膜素可直接诱生内皮依赖的血管舒张(EDV)，但这需要NO介导。为了证实这一点，采用了三种抑制剂:一氧化氮合酶(NOS)抑制剂:NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)、磷酸肌醇酯-3激酶(PI3K)/Akt信号通路抑制剂LY294002和ATP依赖的酪氨酸抑制剂染料木黄酮，将这些抑制剂分别预处理大鼠主动脉30 min，然后给以网膜素，结果只有用L-NAME预处理的大鼠主动脉血管舒张受抑。(2)网膜素甚至能以非内皮依赖的血管舒张(EID)形式诱生血管舒张，这可能是通过激活血管平滑肌细胞(VSMC)的K+通道，也可能是源于血管周围脂肪组织的舒血管物质所致。(3)网膜素诱生血管舒张还见于离体大鼠的肠系膜动脉，提示其对阻力血管的作用。这在用去甲肾上腺素(NA)使大鼠肠系膜动脉内皮前收缩后，给可致肠系膜动脉最大舒张剂量的网膜素，结果导致血管舒张〔24〕。然而上述仅仅是在体外研究网膜素对离体血管的舒张作用，尚需进行体内研究以探讨其对血压的影响及其对血管反应性的长期影响。研究表明:在肥胖者，血网膜素水平降低，常伴有高血压，因而推测网膜素参与或部分参与肥胖相关的高血压产生。

4.1.2 网膜素抑制动脉血管的钙化 动脉血管钙化与VAT呈正相关，但机制不清。网膜素是选择性地在VAT组织表达，随肥胖增加，血网膜素水平下降，并与腰围呈负相关。一项旨在网膜素对钙化血管平滑肌细胞(CVSMCs)的成骨细胞分化作用的研究，推测涉及血管钙化的主动脉平滑肌细胞亚群。网膜素抑制碱性磷酸酶(ALP)和骨钙素mRNA的表达，还抑制ALP活性和骨钙素的产生以及基质蛋白的矿化。网膜素选择性地激活PI3K下游效应因子Akt。另外，抑制PI3K或激活Akt将逆转网膜素对ALP活性和基质蛋白矿化的影响。现研究证实:网膜素可抑制CVSMCs成骨细胞的分化是通过增强PI3K/Akt信号转导通路，提示肥胖者尤其是中心性(内脏)肥胖，其血网膜素水平降低对动脉钙化起作用，网膜素在抵抗动脉钙化上起保护作用。横断面研究分析表明:中心性肥胖是独立地预测冠状动脉钙化的因子，以腰臀比测量腹部肥胖，这与年轻人的早期冠状动脉钙化呈正相关，也与心血管病事件呈正相关。新近研究表明:VAT还与主动脉钙化有关，脂联素与冠状动脉钙化也有关，因其抑制无机磷酸诱导的VSMC凋亡和钙化，网膜素则抑制CVSMC成骨细胞的钙化〔25〕。

4.1.3 有氧锻炼对网膜素的影响 对18个超重和肥胖者分为肥胖锻炼组和肥胖对照组各9例，另外还有8例正常体重者作为正常对照组。锻炼组每周有氧锻炼5 d，为期12 w。结果表明:(1)锻炼之前的基线比较，正常体重的血网膜素水平显著高于超重和肥胖者，且网膜素-1与腰围、FPG、胰岛素抵抗、LDL-C、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和SBP呈负相关;(2)有氧锻炼后，腰围、身体脂肪百分比(%)、FPG、TG、TC、LDL-C 和SBP显著下降;(3)有氧锻炼后，血网膜素水平显著增加，并与胰岛素抵抗、腰围和有氧适应呈负相关。而肥胖对照组则无任何改变。有氧锻炼导致肥胖者心脏代谢危险因素的改善，同时伴有网膜素-1水平的增加〔26〕。

4.2 网膜素与生殖系统疾病

4.2.1 网膜素与多囊卵巢综合征(PCOS) 一项旨在估计患PCOS妇女及配对对照组妇女网膜脂肪中血网膜素-1水平的研究表明，患PCOS妇女血网膜素-1水平较对照组显著降低，前者网膜脂肪组织中的网膜素-1mRNA和蛋白显著低于后者。在离体的网膜脂肪组织，胰岛素和糖存在显著的剂量依赖地减少网膜素-1mRNA表达及其蛋白水平以及其分泌。另外，在健康者高胰岛素血症的诱生可显著减少血网膜素-1水平。这些说明:胰岛素和糖可下调网膜素-1，这可部分解释超重的PCOS妇女网膜素-1水平下降的原因〔27〕。对PCOS妇女以二甲双胍(MET)治疗6个月，可显著增加血网膜素-1水平，重要的是高敏感C反应蛋白(hs-CRP)的变化与血网膜素-1水平呈显著负相关。与配对的对照组相比，在PCOS妇女血清中炎症和血管生成显著增加。由于MET的治疗，这些效应显著减弱，这似乎凭借NF-kB和Akt信号转导途径调节网膜素-1水平。体外实验表明，CRP和VEGF诱生内皮细胞迁移，而网膜素-1使血管生成显著减少。总之，增加网膜素-1水平可起的作用并不足以解释来自MET治疗的PCOS妇女血清中炎症和血管生成效应的降低。重要的是MET还通过血管内皮生长因子(VEGF)系统调节血管生成，相应地在T2DM患者MET降低VEGF水平〔28〕。

4.2.2 网膜素与妊娠糖尿病(GDM)GDM是以胰岛素抵抗和前炎症状态为特征的，二者有可能与脂肪因子的表达有关。在20例GDM和23例年龄和BMI配对的NGT孕妇的研究表明:两组间网膜素和血栓黏合素-1(TSP-1)均无显著性差异。网膜素、TSP-1与HOMA或胰岛素抵抗指数(IRI)无关。但网膜素与TSP-1间呈显著地正相关，并且仅在对照组血网膜素水平与口服糖耐量试验(OGTT)的口服糖后60和90 min的血糖水平呈正相关。然而，NGT和GDM患者间的血网膜素水平和TSP-1水平均无差异。后二者也与HOMA和IRI无关，说明与妊娠相关的胰岛素抵抗增加不可能直接通过网膜素或TSP-1水平的改变起作用，这与未妊娠妇女相比，妊娠妇女的这些脂肪因子的浓度调节是通过不同的机制调节的〔29〕。研究还发现，胎儿高的网膜素-1浓度对促进胎儿生长起关键作用〔30〕。

综上所述，网膜素有胰岛素增敏作用，有抗炎和舒血管作用，因而是好的脂肪因子。但尚需做深入的机制研究，如网膜素在细胞内是通过其特异性受体还是间接激活信号分子独立地与受体结合，以及探讨其在体内对血压和(或)对血管反应性上的长期作用。

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