·临床研究论著·

作者单位：510089 广州，中山大学中山医学院(邓泂，黄仪妮 ，何红莲)；510080 广州，中山大学附属第一医院妇产科(陈海天)

妊娠期糖尿病患者脂联素与心血管疾病危险的相关性

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期发生或首次发现的糖耐量异常。近年来，国内外研究发现GDM与产后心血管疾病(CVD)密切相关。糖尿病高血糖状态伴随的氧化应激、凝血系统激活、血管内皮的损坏以及血脂代谢紊乱、肥胖等异常，对微血管和大血管病变产生不同程度的不良影响，是CVD的高危因素。但并不是所有GDM患者都会发生CVD，如何筛查出高危险的GDM患者从而更严格地进行干预以减少CVD的发生显得很有意义，本研究希望能够寻找出一个可靠的预测指标。

脂联素是由脂肪细胞分泌与肥胖负相关的一种特异性细胞因素，具有调节体内能量平衡、糖脂代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化和抗纤维化等作用。近年来国内外先后对血清脂联素水平与CVD的关系进行探讨，研究显示脂联素与CVD密切相关，脂联素受到越来越多的重视[1]。本研究对孕妇母血清脂联素水平与CVD危险因素及负荷个数进行相关分析，旨在探讨血清脂联素水平对远期CVD危险的预测作用。

对象和方法

一、研究对象

选取中山大学附属第一医院2014年7月至2014年9月间住院分娩的119例妊娠晚期(孕36~42周)孕妇作为研究对象。排除多胎妊娠、畸胎、早产、流产、既往诊断的糖尿病合并妊娠者，以及目前服用肾上腺皮质激素、利尿剂、ACEI、ARB 等药物者，或合并影响糖代谢的其他合并症如甲状腺功能亢进者。

二、诊断标准

GDM诊断标准：空腹、服葡萄糖后1、2 h的3 项血糖界值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)3项中任1项超出上述标准即可诊断为GDM。心血管危险因素包括：高甘油三酯血症(甘油三酯≥3.9 mmol/L)，低HDL水平(HDL<1.3 mmol/L)，收缩压≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒张压≥85 mm Hg，高血糖(空腹血糖≥5.56 mmol/L)，BMI≥30 kg/m2。其中，含有2个或2个以上的危险因素为高危，0~1个危险因素为低危。

三、分　组

先按照GDM诊断标准分GDM组和正常糖耐量(NGT)组，再按照心血管危险因素(CVRF)个数分高危组和低危组2个亚组，共4组：GDM高危组(15例)、GDM低危组(37例)、NGT高危组(18例)、NGT低危组(49例)。

四、研究方法

所有孕妇在分娩前抽取空腹肘静脉血5 ml作为母血标本，分娩时断脐后即抽取脐静脉血5 ml作为脐血标本。不加任何抗凝剂，3 500转/分离心5 min获得血清，-70℃超低温保存待测。脂联素、胰岛素试剂盒购自华美生物，均采用ELISA法检测。总胆固醇、甘油三酯、LDL、HDL试剂盒购自科华生物，均采用酶测定法检测。同时记录入组孕妇的年龄、产次、身高、体质量、血压、血脂、血糖等。

五、统计学处理

结果

一、4组孕妇的一般资料比较

1. 总体比较

4组孕妇的孕前体质量、孕前BMI、产前BMI、孕期增重、空腹血糖、1 h餐后血糖、2 h餐后血糖、收缩压、舒张压比较差异有统计学意义(P<0.05)，年龄、产次、身高、产前体质量、胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL、ALT、AST、血清脂联素比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2. 组间比较

GDM高危组的孕前体质量高于NGT低危组(P<0.05)。GDM高危组的孕前及产前BMI均高于其他3组(P均<0.05)，NGT高危组的孕前BMI高于NGT低危组(P<0.05)。NGT高危组及GDM高危组的产前BMI高于NGT低危组及GDM低危组 (P均<0.05)。NGT低危组及高危组的孕期增重均高于GDM低危组及高危组 (P均<0.05)。NGT高危组、GDM高危组的收缩压、舒张压均分别高于NGT低危组及GDM低危组的收缩压及舒张压(P均<0.05)。GDM高危组及低危组的空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖均分别高于NGT高危组及低危组(P均<0.05)，见表1。

表1±s)

注：与GDM高危组比较，aP<0.05；与NGT高危组比较，bP<0.05；与GDM低危组比较，cP<0.05

二、母体血清脂联素水平与CVD危险因素及其个数的相关性

NGT低危组孕妇母体血清脂联素与空腹血糖、甘油三酯呈负相关(r分别为-0.369、-0.343，P均<0.05)，NGT高危组母体血清脂联素与胰岛素呈正相关(rs=0.495，P<0.05)，GDM低危组母体血清脂联素与HDL呈正相关(r=0.404，P<0.05)，GDM高危组母体血清脂联素与空腹血糖呈负相关(r=-0.516，P<0.05)。其余危险因素指标及危险因素个数与母血清脂联素无关(P均>0.05)，见表2。

表2母体血清脂联素与CVD危险因素及其个数间的相关性

注：ars;b无法计算，因为该组各例CVRF个数相同

讨论

肥胖是GDM的独立高危因素，对胰岛素抵抗综合征的发生起重要的协同作用，后者被认为是一类联系2型糖尿病和CVD的临床综合征[2]。Kishida等[3]研究提示低脂联素血症是肥胖患者脂肪组织功能紊乱的标志，与BMI、皮下脂肪面积无关，与内脏脂肪面积呈负相关。本研究中，各组孕妇的孕前体质量、孕前BMI、产前BMI、孕期增重比较差异均有统计学意义，其中GDM高危组中孕前体质量、孕前BMI、产前BMI较高，但血清脂联素与BMI无关，由于未对脂联素与脂肪分布进行对比研究，无法得出较好的结果。

高血压病是孕妇发生远期CVD的高危因素。Ohashi等[4]发现，原发性高血压病患者的脂联素水平比正常组明显降低，且与MAP呈负相关。Rojas等[5]提出，脂联素通过腺苷酸活化蛋白激酶和环氧酶-2通路减缓上皮细胞凋亡，减少TNF-α活动，从而降低高血压病的发病风险。本研究中，高危组的收缩压、舒张压均明显高于低危组，但血清脂联素与血压无关，提示妊娠晚期孕妇脂联素水平与高血压病发病风险无关。

脂联素通过特异性组织的胰岛素抵抗影响组织器官代谢进而参与妊娠期糖代谢的调节，血清脂联素水平下降与胰岛素抵抗程度及糖尿病的病理生理发展相平行，分子机制可能为2型糖尿病具有脂联素+45位点基因多态性，其中T→G的突变能影响血清脂联素水平的变化和胰岛素抵抗状态的发生[6-7]。Hedderson等[8]研究发现GDM患者脂联素低于正常孕妇，低水平的脂联素是增加GDM发病危险的特定因素。妊娠期脂联素水平明显降低的孕妇产后发生代谢异常的风险增加[9]。于宁等[10]研究检测了GDM与正常组妊娠早、中、晚期脂联素水平，发现随妊娠进展脂联素水平呈下降趋势，妊娠早期明显高于妊娠中、晚期，妊娠中、晚期之间脂联素水平比较差异无统计学意义，提示脂联素与妊娠期进程相关，并且在妊娠中期即可发生明显改变。Matuszek等[11]研究发现，GDM孕妇的高水平脂联素会在产后发生可逆性降低，且其变化与BMI无关。本研究中各组间的胰岛素、脂联素水平比较差异无统计学意义，仅NGT高危组母体血清脂联素与胰岛素呈正相关。这可能是妊娠晚期(36~42周)GDM控制血糖情况不同，体内代谢紊乱程度得到一定程度改善，作为一个特殊群体，大部分血糖水平在产后会恢复到正常水平，且妊娠晚期食欲增加和能量消耗减少，会进一步导致胰岛素相对不足，从而胰岛素、脂联素水平在各组间无明显差异，推测脂联素水平改变可能发生在糖代谢紊乱之前，与疾病严重程度无关。

在动物和人群研究中，AMI组血清脂联素水平比正常组降低，脂联素通过减缓炎症活动在AMI的病理生理过程中起保护作用[12-15]。研究发现冠状动脉硬化性心脏病患者血清脂联素水平明显降低，脂联素能降低动脉粥样硬化过程中的氧化应激，减少血清总胆固醇、甘油三酯和LDL，且脂联素减少时相对稳定斑块的纤维组织和纤维脂质含量随之减少，脂联素在该病理过程起到保护作用，提示低脂联素血症是CVD发生的危险因素[14-17]。但并不是所有的研究结果均一致。Matyjaszek-Matuszek等[18]研究认为脂联素与GDM孕妇远期CVD发病危险无关。国内肖建强等[19]研究提示，ACS患者脂联素水平明显降低，但对ACS发病风险无预测作用。Wolfson等[20]研究中发现脂联素与CVD危险因素个数呈负相关。本研究中，母体血清脂联素与CVD危险因素个数无关，GDM低危组母血清脂联素与血清HDL呈正相关，其余指标均无关，提示脂联素可能通过HDL发挥抗动脉粥样硬化作用，脂联素水平降低时，低水平的HDL也随之降低，冠状动脉更易形成动脉粥样斑块，更多的脂联素积聚在受损血管壁甚至斑块上，同时脂联素半衰期变短、进一步降低，动脉粥样斑块越不稳定，CVD发病危险越高，预测低脂联素血症主要作用为削弱保护因素，而不是增强损害因素。

综上所述，各组间妊娠晚期脂联素、胰岛素比较差异无统计学意义，脂联素与体质量、血压、心血管危险负荷个数无关，NGT高危组母体血清脂联素与胰岛素正相关，GDM低危组脂联素与HDL呈正相关，推测脂联素水平改变可能发生在糖代谢紊乱前，其变化与动脉粥样硬化斑块的稳定性有关，可能影响GDM孕妇远期CVD发病危险，但脂联素尚不能作为远期CVD危险的特异性预测因素。

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(本文编辑：林燕薇)

邓泂黄仪妮何红莲陈海天

【摘要】目的探讨血清脂联素水平对妊娠期糖尿病(GDM)患者远期心血管疾病(CVD)危险的预测作用。方法收集119例妊娠晚期(36~42周)孕妇作为研究对象，先按是否有GDM分组，再按心血管危险因素(CVRF)个数分组，分为GDM高危组(n=15)、GDM低危组(n=37)、正常糖耐量(NGT)高危组(n=18)、NGT低危组(n=49)，比较4组孕妇的一般情况、血压、血糖、血脂、胰岛素、血清脂联素水平，分析脂联素与CVD危险因素及其个数之间的相关性。结果4组孕妇的孕前体质量、孕前BMI、产前BMI、孕期增重、空腹血糖、1 h餐后血糖、2 h餐后血糖、收缩压、舒张压比较差异有统计学意义(P<0.05)，年龄、产次、身高、产前体质量、胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL、ALT、AST、血清脂联素比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。NGT低危组孕妇母体血清脂联素与空腹血糖、甘油三酯呈负相关(r分别为-0.369、-0.343，P均<0.05)，NGT高危组母体血清脂联素与胰岛素呈正相关(r=0.495，P<0.05)，GDM低危组母体血清脂联素与HDL呈正相关(r=0.404，P<0.05)，GDM高危组母体血清脂联素与空腹血糖呈负相关(r=-0.516，P<0.05)。血清脂联素与CVD危险负荷个数无关(P>0.05)。结论妊娠晚期脂联素改变可能发生在糖代谢紊乱之前，可能影响GDM孕妇远期CVD发病危险，但脂联素尚不能作为远期CVD危险的特异性预测因素。

【关键词】妊娠期糖尿病；心血管疾病；脂联素

Correlation between adiponectin and cardiovascular disease risk in patients with gestational diabetes mellitusDengJiong,HuangYini,HeHonglian,ChenHaitian.ZhongshanSchoolofMedical，SunYat-senUniversity，Guangzhou510089,China

Correspondingauthor,ChenHaitian,E-mail：seagullchenht@163.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the predictive value of serum adiponectin (APN) on the long-term risk of cardiovascular disease (CVD) in patients with gestational diabetes mellitus (GDM). MethodsA total of 119 women in late pregnancy (36~42 weeks) were recruited as study subjects. According to GDM and number of cardiovascular risk factor load (CVRF), 119 participants were divided into the high-risk CVRF with GDM (n=15), low-risk CVRF with GDM (n=37), high-risk GDM with normal glucose tolerance (NGT) (n=18) and low-risk CVRF with NGT groups (n=49). General condition, blood pressure, blood glucose, blood lipid, insulin and serum APN were statistically compared among four groups. The correlation between APN and CVRF and its quantity was analyzed. ResultsPregestational body weight, pregestational and prepartum body mass index (BMI), weight gain during pregnancy, fasting blood glucose, 1-h and 2-h postprandial blood glucose, systolic and diastolic blood pressure all significantly differed among four groups(all P<0.05). Age, delivery time, body height, prepartum body weight, insulin, total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST) and serum APN did not significantly differ among four groups (all P>0.05). In the low-risk CVRF with NGT group, serum APN was negatively correlated with fasting blood glucose and triglyceride (r=-0.369 and -0.343, both P<0.05). In the high-risk CVRF with NGT group, serum APN was positively correlated with insulin (r=495, P<0.05). Serum APN was positively associated with HDL in the low-risk CVRF with GDM group (r=0.404, P<0.05). In the high-risk CVRF with GDM group, serum APN was negatively correlated with fasting blood glucose (r=-0.516, P<0.05). Serum APN was not correlated with the quantity of CVRF (P>0.05). Conclusions Changes in the serum APN level during late pregnancy probably occurred prior to the disturbance of carbohydrate metabolism and potentially affected the long-term risk of CVD in GDM women. Increasing serum APN level may be a potential method to prevent the long-term risk of CVD. However, it still cannot serve as a specific predictive factor for the long-term CVD.

【Key words】Diabetes mellitus; Cardiovascular disease; Adiponectin

收稿日期：(2015-09-16)

通讯作者，陈海天， E-mail：seagullchenht@163.com

基金项目：广东省科技计划项目(编号2012B031800285，2013B020311010)；中山大学暑期科研项目

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.007