郭 鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安 710061)

Nature：新药物靶向HIF-2治疗肾癌比舒尼替尼更有效

郭 鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科,陕西西安 710061)

靶向治疗；肾细胞癌；HIF-2；舒尼替尼

最近，一项来自美国德州大学西南医学中心和中国中山大学附属第一医院的陈文芳副教授的合作研究发现一类新的被称作HIF-2抑制剂的药物治疗肾细胞癌比标准治疗药物舒尼替尼(sunitinib)更加有效和耐受性更好。相关研究结果发表在《自然》杂志(ChenW.,HillH.,ChristieA.etal.TargetingrenalcellcarcinomawithaHIF-2antagonist.Nature2016,539:112-117)上。

低氧诱导因子(hypoxia-induciblefactors,HIFs)，如HIF-2，允许体内的细胞适应低氧环境。HIFs激活促进血管发育、促进氧气运输和促进营养物高效利用的程序。肾癌细胞劫持同样的系统来促进它们自身的生长。HIF-2特异性抑制剂抑制HIF-2α与HIF-1β结合，导致其下游包括VEGF在内的一系列的基因的下调，而VEGF是已知的促进肿瘤生长所需的血管形成的重要因子。

2014年，首个HIF-2抑制剂，即一种被称作PT2385的口服药物，由德州大学西南医学中心开发，在患有晚期/转移性肾透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC)的病人体内开展临床试验，其工作机制是干扰促进细胞生长的过程。研究人员已发现PT2385在病人体内是安全的，而且即便是在之前接受过多次治疗的肾癌病人体内也是有效果的。在当前的这项研究中，研究人员证实即便之前接受过七线药物治疗而发生耐药的病人，抑制HIF-2仍能够控制肾癌转移灶的生长。

研究人员利用20多个接种来自患者肾癌组织的NOD/SCID小鼠PDX(Patient-derivedxenograft)模型开展临床前试验，结果发现HIF-2抑制剂PT2399能够抑制56%的小鼠体内的肿瘤生长。这些发现表明PT2399是治疗肾癌的一种大有希望的药物。

论文通讯作者、德州大学西南医学中心肾癌项目主任BRUGAROLAS博士说，“这是一种全新的肾癌疗法。我们想要证明HIF-2抑制剂对病人也是有效的，而且当前正在开展临床试验。”

研究人员还直接比较了HIF-2抑制剂PT2399与抗血管生成药物舒尼替尼的作用，结果发现PT2399比舒尼替尼具有更强的活性，而且它有效地治疗对舒尼替尼治疗抵抗的肾癌。再者，它也具有更好的耐受性，与接受舒尼替尼治疗的患者类似，接受舒尼替尼治疗的小鼠多病，而且体重明显减轻，相反，接受HIF-2抑制剂PT2399治疗的小鼠尽管还处于研究当中，但是它们的体重都增加了。论文第一作者陈文芳副教授解释道，“不同于现存的VEGF抑制剂，HIF-2抑制剂仅阻断癌组织中所产生的VEGF，因此不会导致心脏毒性或高血压等副作用，实验动物及I期临床试验均显示了很好的耐受性。”

另一方面，研究人员吃惊地发现一部分小鼠PDX肾癌模型对这种HIF-2抑制剂无反应，通过对转录组分析(RNASequencing)发现对治疗敏感的肿瘤具有高水平的HIF-2α和特定的基因表达变化，而对治疗抵抗的肿瘤HIF-2α水平低且治疗后RNASequencing未发现基因表达的变化，这些发现将有助确定哪些病人更可能受益于HIF-2抑制剂治疗，从而实现精准治疗。

HIF-2被认为是最为重要的肾癌驱动因子。根据美国癌症研究所的统计，如今将近40万美国人被确诊患有肾癌，而且BRUGAROLAS预计今年有6万多人将被确诊患有肾癌。HIF-2似乎也在其他类型的癌症发挥着至关重要的作用，包括致命性的胶质母细胞瘤的脑癌和一种最为常见非小细胞癌肺癌。未来HIF-2抑制剂可能在这几种癌症的治疗中发挥重要作用。

点评：传统上，诸如HIF-2之类的转录因子并不被视作药物靶标，这是因为它们的形状使得设计针对它们的药物几乎是不可能的。本研究中的药物利用抑制HIF-2α与HIF-1β相互结合，阻止其下游一系列基因的表达，在移植瘤模型中显示出比抑制其下游单一基因VEGF的舒尼替尼发挥更好的抑制肿瘤生长的作用，为传统上被认为无药可靶向的其他蛋白鉴定出候选药物确立了成功案例。

2016-11-17

郭鹏(1976-)，男(汉族)，博士，教授.研究方向：泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@xjtu.edu.cn

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10.3969/j.issn.1009-8291.2016.12.018

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