闻杨 董洪敏 张红丽 王文玲 王刚

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属肿瘤医院肿瘤科，贵州 贵阳 550004)

重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期大肠癌20例分析

闻杨1,2董洪敏1,2张红丽1,2王文玲1,2王刚1,2

(1.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属肿瘤医院肿瘤科，贵州 贵阳 550004)

重组人血管内皮抑素/恩度； 晚期大肠癌； 靶向治疗； 化疗； 近期疗效； 毒副反应

大肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，其发病率及死亡率在我国近30年来明显升高，结直肠癌患者确诊后大约50%～60%会出现远处转移[1], 严重威胁人类健康及生命。目前，全身化疗成为晚期大肠的主要治疗手段,但化疗疗效仍不令人满意。1971年Folkman教授提出“肿瘤形成依赖新生血管形成”，认为肿瘤血管生成是肿瘤发生发展的必备条件。因此，抗血管生成治疗已成为肿瘤靶向治疗研究热点。恩度是我国学者自主创兴研发的新型人血管内皮抑制素，Ⅲ期临床研究证实重组人血管内皮抑素(恩度)联合NP方案化疗, 可显著提高晚期非小细胞肺癌客观疗效,延长患者生存时间[3]。根据恩度抗肿瘤作用机理，很多学者在尝试恩度联合化疗治疗其他晚期实体肿瘤，并初显疗效[4]。恩度在晚期大肠癌中的研究应用报道不多，本研究的目的在于观察恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床近期疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我科2012年1月至2014年3月收治的晚期转移性结直肠癌患者40例，分为单纯化疗组(对照组)20例，恩度联合化疗组(观察组)20例进行同期对照研究。所有患者在组织学上均证实为直肠癌或结肠癌，至少有一个双径可测量病灶，预计生存期≥3个月。观察组中结肠癌6例，直肠癌11例,异时多源发大肠癌2例，同时多源发大肠癌1例；其中，不能根治手术的初治转移性大肠癌8例，根治术后转移性大肠癌2例，根治术后辅助化疗后转移性大肠癌10例(辅助化疗方案：氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙联合奥沙利铂)；对照组中结肠癌5例，直肠癌13例,异时多源发大肠癌2例；其中，不能根治手术的初治转移性大肠癌10例，根治术后转移性大肠癌4例，根治术后辅助化疗后转移性大肠癌6例(辅助化疗方案氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂)；两组均无化疗及恩度应用禁忌，且一般临床特征比较无显着差异(P>0.05)。

1.2 治疗方案 两组患者均采用FOLFOX4或FOLFIRI方案化疗，每2周重复，2次为1周期。化疗方案选择原则：初治患者选用FOLFOX4方案，既往结直肠癌根治术后接受过奥沙利铂方案辅助化疗的患者选用FOLFIRI方案。具体化疗方案：(1)FOLFOX4方案：奥沙利铂：85 mg/m2，d1静滴；LV：200 mg/m2，实用300 mg D1和D2静滴，d1在5-FU之前；5-FU：400 mg/m2，静推，d1，1 600 mg/m2持续静脉泵入48小时(d1-d2)。每两周重复。(2)FOLFIRI 方案：伊立替康：180 mg/m2，d1静滴；LV：200 mg/m2，实用300 mg d1和d2静滴，d1在5-FU之前；5-FU：400 mg/m2，静推，d1，1 600 mg/m2持续静脉泵入48 h(d1～d2) 。每两周重复。恩度联合化疗组恩度用法：(1)恩度7.5 mg/m2，实用15 mg/d，第1～14天连续给药,间歇7 d重复,为1周期，化疗于恩度治疗第1天开始；(2)恩度7.5 mg/m2,实用15 mg/d ,第1～7天连续给药，间歇7 d重复，用药14 d为1周期，化疗于应用恩度第5天开始。因化疗毒副反应需延迟下一周期化疗,恩度顺延治疗，用恩度的同时予以心电监护。

1.3 疗效及毒副反应评价 所有患者必须进行至少2个周期以上化疗方可评价疗效，评定标准按实体瘤RECIST标准(3.0 版)客观疗效标准。评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)。以CR+PR计算客观有效率(RR ),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒性反应按照NCI-CTC3.0标准分为0～V级。生活质量(QOL)变化评估参考Karnofsky评分(KPS)变化，以治疗后KPS增加≥10分为QOL改善，变化<10分为QOL稳定，减少≥10分为QOL降低。

1.4 统计学方法 用SPSS15.0统计软件进行统计分析。计数资料应用χ2检验进行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效 40例患者均完成2周期以上化疗。观察组完成化疗2周期2例，4～6周期17例； 完成恩度2周期2例，3周期3例，4周期15例，其中1例完成3周期化疗及3周期恩度治疗后因血尿终止治疗。对照组中完成2周期化疗4例，4～6周期化疗16例。观察组患者CR 0例，PR 9例，SD 5例，PD 6例，总体有效率45%，疾病控制率70%。对照组患者CR 0例，PR 6例，SD 7例，PD 7例，总体有效率30%，疾病控制率65%。恩度联合化疗组有效率及疾病控制率较单纯化疗组有提高，但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 毒副反应 全组治疗后毒副反应主要表现为血液学毒性、凝血功能及心电图异常、胃肠道反应、转氨酶及胆红素异常，多为Ⅰ-Ⅱ级，Ⅲ-Ⅳ级反应发生率低。恩度联合化疗组血液学毒性方面如白细胞下降、粒细胞下降、血小板减少较单纯化疗组轻，有统计学意义(P<0.05)。非血液学毒性方面两组相近，差异意义无统计学。绝大多数不良反应经对症处理后可好转，不影响继续用药。仅恩度联合化疗组1例直肠癌盆腔转移侵犯输尿管患者化疗3周期及恩度治疗3周期后因血尿而停止治疗。心脏毒性方面恩度联合化疗组较单纯化疗组稍高，单纯化疗组主要表现为2例I级室上性心律失常、2例轻度ST段下移。恩度联合化疗组主要表现为5例I级室上性心律失常、1例Ⅱ级室上性心律失常(频发的房性早搏呈二联律)、2例QTC间期延长、3例轻度ST段下移。高血压发生率观察组亦高于对照组。无肺栓塞、深静脉血栓、胃肠穿孔，无治疗相关性死亡。见表1。

表1 两组毒副反应比较[n(%)]

注：与对照组相比较，*P<0.05。

2.3 生活质量变化情况 观察组生活质量改善6例，稳定11例，下降3例；对照组生活质量改善3例，稳定10例，下降7例。观察组生活质量改善较对照组提高，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

目前晚期大肠癌的主要治疗方式包括基础治疗、化疗、免疫治疗、中药治疗、靶向治疗、姑息放疗等。研究发现5-Fu药物的应用可以使晚期结直肠癌患者中位生存期延长至大约12个月。四氢叶酸钙联合5-FU可以延长至14个月[4]。文献[5]报道，5-FU、四氢叶酸钙联合奥沙利铂是晚期大肠癌的有效治疗方案。GOIM的多中心Ⅲ期研究证实[6]，FOLFIRI方案与FOLFOX4方案在初治进展期大肠癌患者有效率分别是31%和34%，总生存期可分别延长至14～15个月，二者疗效相当，结直肠癌NCCN指南[7]推荐FOLFIRI与FOLFOX4为晚期大肠癌的标准一线化疗方案。本文40例患者治疗后有效率与GOIM研究结果接近。

肠癌80%～90%为分化型腺癌，增殖缓慢，对化疗具有一定的抵抗性。抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体贝伐单抗联合化疗提高了转移性结直肠癌治疗效果[8]。但贝伐单抗在中国价格较高，临床使用具有局限性。恩度是我国学者采用大肠杆菌作为表达体系自主创兴研发的新型人血管内皮抑制素，抗肿瘤作用与贝伐单抗有相似之处，能特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞的迁移，同时诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用。目前临床研究证实恩度在非小细胞肺癌联合化疗可以显著提高治疗效果，且不明显增加化疗的毒副反应。恩度在其他实体瘤中的应用尚处于研究阶段，潘海霞[9]等报道重组人血管内皮抑素(恩度15 mg/次, 第1～14天连续给药，休息7 d后重复)联合FOLFOX 4方案治疗晚期大肠癌18例，客观有效率为61.1% (11/18)，疾病控制率为77.8% (14/18) 。本研究中恩度联合化疗组疗效与文献报道接近，与单纯化疗组比较，有效率及疾病控制率均有提高，但无统计学意义，尚需扩大病例数进行研究。

目前，对恩度的最佳用法，包括其最适剂量、给药途径、应用时间、连续还是间歇给药、疗程以及与化疗的最佳组合等均是值得研究的问题，推荐恩度的常规用法是7.5 mg/m2, 第1～14天连续给药，休息7 d重复。黄桂春等[10]体外实验证明，先用恩度治疗4～7 d后再联合化疗，明显提高抗肿瘤效果。李贞等[11]采用恩度联合FOLFOX4方案化疗30例晚期结直肠癌，恩度应用为15 mg/d，第1～7天连续给药，间歇7 d后重复给药，应用恩度窗口期第4天开始化疗，有效率为42.9%，疾病控制率为67.9%，QOL改善稳定率82.1%。根据上述文献，本研究制定了恩度运用的7d方案与14d方案对照研究，但因病例数少，疗效有待扩大样本量进行观察。

骨髓抑制、消化道反应和肝肾功能损害是化疗的主要毒副反应。FOLFIRI、FOLFOX4化疗方案治疗进展期大肠癌的Ⅲ期随机比较试验中[8]两个方案的毒性相当，对恩度毒副反应研究中，Ⅰ～Ⅲ期临床研究[3]均显示恩度治疗的毒副反应主要表现为心脏毒性，包括窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏和偶发室性早搏等，多见于有冠心病和高血压史的患者，程度较轻，无IV级毒副反应发生。文献[9]报道恩度联合化疗治疗转移性结直肠癌，主要毒副反 应为骨髓抑制、胃肠道反应，心脏毒性反应发生率较低，病人均能耐受。本研究中，两组主要毒性反应均表现为Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制、消化道反应、肝脏毒性、心血管毒性及凝血功能异常。心血管毒性方面恩度联合化疗组发生率高于对照组，但无统计学差异。Ⅲ～Ⅳ级毒性反应发生率低，主要表现在血液学毒性方面，考虑主要与化疗药物有关。本研究发现，恩度联合化疗组骨髓抑制较单纯化疗组低，有统计学意义，提示恩度可能对化疗药造成的骨髓抑制有保护作用。恩度联合化疗组中1例发生Ⅱ级的室上性心律失常，该患者使用恩度前心电图提示I度房室传导阻滞，使用恩度治疗后出现频发的房性早搏呈二联律及ST-T改变,予营养心肌治疗后恢复为正常心电图，提示原有心律失常患者使用恩度应慎重。本研究未发生与治疗相关的死亡。

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