席立成，李宏宇，赵子星，郁少林，刘搏宇，田文

(广西壮族自治区人民医院，南宁530021)

体外冲击波治疗早中期膝关节骨性关节炎效果观察及其机制

席立成，李宏宇，赵子星，郁少林，刘搏宇，田文

(广西壮族自治区人民医院，南宁530021)

目的 探讨体外冲击波(ESW)治疗早中期膝关节骨性关节炎(KOA)的临床疗效及其可能的机制。方法选择65例早中期KOA患者，与患者说明治疗方案后按患者意愿分为观察组33例和对照组32例。观察组采用ESW治疗(1次/周)；对照组口服塞来昔布胶囊，200 mg/次，1次/d；两组疗程均为4周。两组分别于治疗前、治疗后即刻及治疗后2、6个月行疼痛视觉模拟评分(VAS)评价疼痛情况，采用 WOMAC骨性关节炎指数评分(简称WOMAC评分)评价膝关节功能，采用ELISA法检测关节液IL-1β、IL-10和NO。结果与治疗前比较，观察组治疗后即刻、治疗后2个月、治疗后6个月VAS及WOMAC评分均降低，对照组治疗后即刻、治疗后2个月VAS及WOMAC评分均降低(P均<0.05)。观察组治疗后2、6个月VAS及WOMAC评分均低于对照组(P均<0.05)。与治疗前比较，观察组治疗后即刻、治疗后2个月、治疗后6个月关节液IL-1β和NO水平均降低，对照组治疗后即刻、治疗后2个月关节液IL-1β和NO水平均降低(P均<0.05)。观察组治疗后2、6个月关节液IL-1β和NO水平均低于对照组，治疗后即刻及治疗后2个月关节液IL-10水平均高于治疗前及对照组治疗后(P均<0.05)。结论ESW治疗早中期KOA疗效较好、作用时间长；降低关节液IL-1β、NO水平及升高IL-10水平可能是其作用机制。

骨性关节炎；中早期；膝关节；体外冲击波；白细胞介素1β；白细胞介素10；一氧化氮

骨性关节炎(OA)是由于多种因素引起的关节软骨病变，继发关节间隙狭窄，从而引起关节功能障碍的一种疾病，以膝关节多发。OA的治疗是目前临床的一大难题，除晚期行人工关节置换外，其早中期治疗尚缺乏有效的方法。体外冲击波(ESW)具有刺激关节软骨修复的作用，能够调节关节液中致炎因子和抑炎因子的表达[1]，以往多应用于动物实验中，相关的临床研究报道较少。本研究观察ESW治疗早中期膝关节骨性关节炎(KOA)的临床疗效，并探讨其可能的机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年12月～2015年2月我院收治的KOA患者65例，男30例、女35例，年龄(68.07±6.74)岁，病程(64.11±30.94)个月；Kellgren-Lawrence(K-L)分期为Ⅰ期28例，Ⅱ期37例。纳入标准：①符合《骨关节炎诊治指南(2007年版)》中的KOA诊断标准；②K-L分期为Ⅰ～Ⅱ期；③近3个月内未服用药物或使用其他方式治疗；④心、肺、肝、肾功能良好，能耐受ESW治疗；⑤年龄50～75岁。排除标准：① K-L分期为0期或Ⅳ期；②患肢有血管神经疾病史或有严重膝关节内外翻畸形，或合并严重骨质疏松症；③类风湿性关节炎、关节结核、风湿性关节炎、关节感染或局部有伤口；④合并有心脑血管、肺、肾或造血系统等系统性疾病，或安装有心脏起搏器；⑤对非甾体类药物过敏；⑥既往有消化道溃疡或出血史。与患者说明治疗方案后按患者意愿分为观察组33例和对照组32例。两组性别、年龄等一般资料均具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核，患者均知情同意。

1.2 治疗方法 观察组于患处确定和标记痛点，包括患膝关节局部压痛点、膝关节屈伸活动痛点；以痛点作为冲击点，非麻醉状态下行ESW治疗：调整冲击波碎石机(瑞士storz medical ag公司生产)能流密度为0.2 mJ/mm2、冲击频率为8 Hz、治疗压力为3 bar，每个部位冲击2 000次，1次/周，共治疗4周。对照组常规口服塞来昔布胶囊200 mg/次，1次/d，共治疗4周。

1.3 相关指标观察

1.3.1 疼痛和关节功能情况 两组分别于治疗前、治疗后即刻及治疗后2、6个月，采用疼痛视觉模拟评分(VAS)评价疼痛情况，总分10分，评分越高说明疼痛越严重；采用 WOMAC骨性关节炎指数评分(简称WOMAC评分)评价膝关节功能情况，总分96分，评分越高说明膝关节功能越差。

1.3.2 关节液IL-1β、IL-10及NO水平 两组分别于治疗前、治疗后即刻及治疗后2、6个月抽取患侧膝关节液1 mL，离心后取上清液，置于-20 ℃冰箱中待检。采用ELISA法检测关节液IL-1β、IL-10和NO，严格按照试剂盒说明书操作(试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司)。

2 结果

患者均完成治疗，治疗6个月后观察组和对照组分别有1、2例患者因失访而剔除研究，最终观察组和对照组分别纳入32、30例。

2.1 两组治疗前后VAS及WOMAC评分比较 与治疗前比较，观察组治疗后即刻、治疗后2个月、治疗后6个月VAS及WOMAC评分均降低，对照组治疗后即刻、治疗后2个月VAS及WOMAC评分均降低(P均<0.05)；对照组治疗后6个月VAS及WOMAC评分与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组治疗后2、6个月VAS及WOMAC评分均低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后VAS及WOMAC评分比较(分

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗前后关节液IL-1β、IL-10和NO水平比较 与治疗前比较，观察组治疗后即刻、治疗后2个月、治疗后6个月关节液IL-1β和NO水平均降低，对照组治疗后即刻、治疗后2个月关节液IL-1β和NO水平均降低(P均<0.05)。观察组治疗后2、6个月关节液IL-1β和NO水平均低于对照组，治疗后即刻及治疗后2个月关节液IL-10水平均高于治疗前及对照组治疗后(P均<0.05)。对照组治疗前后关节液IL-10水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后关节液IL-1β、IL-10及NO水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，#P<0.05。

3 讨论

ESW是一种非侵入性治疗方法，最初被用于治疗泌尿系结石，随后逐步扩展到骨骼疾病的治疗，并展现出良好的应用前景[2]。2005年国外学者将ESW用于治疗马OA模型，发现马患侧关节功能得到明显改善[3]，从而开创了ESW治疗OA的先河。进一步研究发现，ESW能有效降低末梢神经敏感性，减少P物质等疼痛因子的释放，抑制疼痛信号在神经细胞的传递[4]，对多种骨骼疾病具有很好的镇痛效应[5]。OA的早期病理改变主要是软骨表面的机械磨损，而ESW能改善软骨代谢和软骨细胞的增殖分化，促进软骨组织修复[6]。此外，ESW对局部骨组织的直接作用可以造成微骨折，改变局部生物学环境，促进大量具有成骨作用的细胞因子释放，有利于软骨下骨重塑，增加关节的承重能力[7]。本研究结果显示，与治疗前比较，观察组治疗后即刻、治疗后2个月、治疗后6个月VAS及WOMAC评分均明显降低，对照组治疗后即刻、治疗后2个月上述指标均降低，但观察组治疗后2、6个月上述指标均明显低于对照组，说明ESW治疗KOA的远期疗效较好。

OA的具体发病机制目前尚不十分明确，主要由生物和力学因素共同导致的软骨下骨、软骨细胞和细胞外基质三者的降解和合成失衡所致[8]。细胞因子与炎性介质在OA的发生、发展中具有重要作用，目前以IL-1β相关研究最多。IL-1β是一种广泛存在于组织细胞中的具有强大致炎作用的炎性因子，是促使OA关节软骨破坏和软骨基质降解最为关键的始动因子，在OA炎症介导过程中起关键作用[9,10]。IL-1β能通过NF-κB通路促进金属基质蛋白酶的合成与释放，加速蛋白聚糖及Ⅱ型胶原的降解，破坏软骨基质[11]。软骨细胞在受到 IL-1β等细胞因子刺激下，能诱导一氧化氮合酶(iNOS)表达，合成高水平NO，关节液中NO水平是判断 OA 关节软骨损害的重要指标之一[12]。在OA疾病的进程中，高水平NO使细胞内外发生强烈的氧化应激反应，抑制软骨细胞增殖和细胞外基质的合成，促进软骨细胞凋亡，NO水平与炎症的发展和转归关系密切[13]。IL-10是近年来发现的一个具有炎性抑制作用的细胞因子，对维持局部微环境的稳定具有重要意义，其可以通过反馈作用抑制 IL-1β、TNF-α等炎症递质的分泌[14]；能阻断NF-κB活性，参与对JAK-STAT信号通路的调控，抑制促炎细胞因子的合成；还能抑制软骨降解蛋白酶和 iNOS 表达，从而抑制软骨破坏，对OA患者软骨和滑膜起到保护作用[15,16]。本研究结果显示，与治疗前比较，观察组治疗后即刻、治疗后2个月、治疗后6个月关节液IL-1β和NO水平均明显降低，对照组治疗后即刻、治疗后2个月关节液IL-1β和NO水平均明显降低，但观察组治疗后2、6个月关节液IL-1β和NO水平均明显低于对照组，说明ESW和塞来昔布治疗均能下调关节液IL-1β、NO水平，而ESW的远期调控效果更明显。本研究对照组治疗前后关节液IL-10水平比较差异均无统计学意义，可能与塞来昔布治疗OA可能主要是通过抑制NF-κB、JNK通路，从而抑制IL-1β、NO等炎性介质的产生有关[17,18]。本研究观察组治疗后即刻及治疗后2个月关节液IL-10水平均明显高于对照组，提示IL-10能反馈性抑制 IL-1β等炎症递质的分泌和iNOS 的表达；上调IL-10等抑炎因子表达，以抑制IL-1β和NO等致炎因子的分泌，可能是ESW治疗OA的机制之一。

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广西科学研究与技术开发计划项目(桂科攻1598012-10)；广西医疗卫生适宜技术研究与开发项目( S201313-05)。

李宏宇(E-mail: lihongyu36@sohu.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.48.020

R684.3

B

1002-266X(2016)48-0060-03

2016-05-04)