李宇

·临床研究·

炎症性肠病生物制剂应用进展

李宇

炎症性肠病（IBD）传统用药包括氨基水杨酸类、激素、免疫抑制剂，而对于一些难治性炎症性肠病，生物制剂有着重要应用前景。IBD的生物制剂主要包括：肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂如英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、赛妥珠单抗（Certolizumab）、戈利木单抗（Golimumab）；整合素拮抗剂如那他珠单抗（Natalizumab）、维多珠单抗（Vedolizumab）；酪氨酸激酶（JAK）拮抗剂托法替尼（Tofacitinib）；白细胞介素（IL）抗体优斯它单抗（Ustekinumab）。本文就上述生物制剂疗效、副作用等做简要介绍。

炎症性肠病；克罗恩病；溃疡性结肠炎；生物制剂

目前炎症性肠病（IBD）的生物制剂应用主要为肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂。然而研究表明在应用TNF-α抑制剂的患者中约20%无效、30%患者应用过程中最终失效[1］，而且此类药物增加感染、肿瘤等相关并发症风险，故近年随着人们炎症性肠病免疫机制的研究加深，一些新的生物制剂亦逐渐被重视。

1　TNF-a抑制剂

在过去十年中英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）是炎症性肠病生物治疗中的主要用药，可促进克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）的临床缓解及黏膜愈合，降低疾病加重风险及手术率，已被临床广泛应用[2］。

Certolizumab是聚乙二醇化的TNF-α IgG抗体片段，聚乙二醇化以提高半衰期，可用于中重度活动性CD的诱导缓解及维持治疗，并可用于Infiliximab的补救治疗[3］。戈利木单抗（Golimumab）是人源性TNF-α单克隆IgG1抗体，近期被认为对中重度活动性UC有效。

Sandborn[4］等实验进行Golimumab有效性及安全性研究，实验发现在活动性UC患者应用Golimumab治疗6周时的临床有效率达54.9%（安慰剂组30.3%，P＜0.000 1），黏膜愈合率达45.1%（安慰剂组28.7%，P＜0.001），副作用方面未见差异。Golimumab维持治疗至54周时患者的维持有效比率达49.7%（安慰剂组31.2%，P＜0.001），黏膜愈合率达42.4%（安慰剂组为26.6%，P=0.002），故Golimumab对UC患者的起效、维持缓解、黏膜愈合方面均有显著作用。同时该实验还对Golimumab给药方式进行研究，发现皮下注射在相同条件下的血药浓度要高于静脉注射给药，同时疗效亦高于静脉注射。Golimumab主要副作用为感染，副作用发生率与其他TNF-α抑制剂相仿。

2 整合素拮抗剂

此类药物是针对白细胞粘附及迁移的抗体，从而减轻炎症反应。近期研究发现整合素拮抗剂在UC和CD治疗中诱导剂维持缓解均有效，相关制剂包括那他珠单抗（Natalizumab）、维多珠单抗（Vedolizumab）。

Natalizumab阻断白细胞的整合素α4，继而阻断白细胞向肠黏膜组织内浸润，降低肠道炎症反应。Natalizumab被证实可诱导并维持中重度CD患者的缓解[5］，然而它可诱发进行性多灶性脑白质病，故Natalizumab曾短暂退出市场直到2006年重新被批准恢复应用。

Vedolizumab是肠特异性α4β7亚基的人源性单克隆抗体。Feagan等[6］实验证实其对中重度UC及CD有效。应用Vedolizumab治疗中重度UC至6周时临床有效率可达47.1%（安慰剂组为25.5%，P＜0.001），临床缓解率为16.9%（安慰剂组为5.4%，P=0.001），黏膜愈合率为40.9%（安慰剂组为24.8%，P=0.001）。持续应用Vedolizumab至52周时，临床缓解率可达44.8%（安慰剂组为15.9%，P＜0.05）。Vedolizumab与激素、免疫抑制剂、抗TNF联合使用不能增加临床缓解率。Vedolizumab治疗活动性CD至6周时临床缓解率为14.5%（安慰剂组为6.8%，P=0.02），持续应用Vedolizumab至52周时临床缓解率可达39%（安慰剂组为21.6%，P＜0.005）。Vedolizumab副作用方面较其他生物制剂无明显差异，严重感染的发生率为5.5%，无并发进行性多灶性脑白质病。

3　白细胞介素（IL）抗体

优斯它单抗（Ustekinumab）是作用于IL-12、IL-23共有亚基P 40的人源形单克隆抗体，用于银屑病及银屑病性关节炎治疗，现被发现对CD的治疗有效。Éric Toussirot等[7］将526例TNF-α治疗失败的CD患者随机化分入Ustekinumab组及安慰剂组进行观察，治疗第6周时Ustekinumab组临床有效率可达39.7%（安慰剂组23.5%，P=0.05），临床缓解率与安慰剂组相仿。Ustekinumab维持治疗至22周时69.4%患者维持有效（安慰剂组42.5%，P ＜0.05），此时黏膜愈合率稍高于安慰剂组，但无统计学差异。Ustekinumab副作用主要为机会性感染，发生率与安慰剂组无差异。

4　酪氨酸激酶（JKA）抑制剂

托法替尼（Tofacitinib）是口服酪氨酸激酶（JAK）拮抗剂，阻断IL-2、4、7、9、15、21等细胞因子的信号传导。Tofacitinib已被证实对类风湿性关节炎有效，近期对于UC和CD治疗效果正在观察。Sandborn等[4］对194例中重度UC患者进行Tofacitinia治疗研究，应用0.5 mg、3 mg、10 mg、15 mg每日两次口服，研究发现应用至8周时15mg组临床有效率达78%（安慰剂组为42%，P＜0.001），而且存在剂量依赖效应，临床缓解率为10 mg组48%、15 mg组41%，均优于对照组（10%），黏膜愈合率为10 mg组10%、15 mg组27%，均优于对照组（2%）。

在针对139例免疫抑制剂及其他生物制剂失败的CD患者进行随机对照实验研究[8］，结果显示尽管应用Tofacitinib 4周时可降低CRP等验证指标，但临床有效率、临床愈合率、黏膜愈合率均与对照组无明显差异性。Tofacitinib副作用方面有细菌、真菌、病毒感染、肿瘤等，发生率与其他生物制剂相仿[9］。

5　讨论

生物治疗目前已成为中重度UC和CD的重要手段。抗TNF-α的Infliximab和Adalimumab已被广泛应用，被证实可促进临床缓解及黏膜愈合，然而其中部分患者无效或治疗过程中失效。其他抗TNF-a制剂如赛妥珠单抗（Certolizumab ）、Golimumab现已被证实对IBD有效，可诱导及维持中重度UC患者的临床缓解及黏膜愈合。

Vedolizmab是整合素拮抗剂，阻断肠道白细胞迁移及粘附，对中重度的UC和CD有效，可用于抗TNF-α治疗无效的患者。另一个新的生物制剂Ustekinumab 是IL-12和IL-23的共有亚基P 40抗体，在抗TNF-α失败的CD患者中诱导临床缓解率可达37%。最后Tofacitinib 是口服JAK抑制剂，在UC患者的应用中临床缓解率可达40%。

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Progress in the Application of Biological Agents in Inflamm atory Bowel Disease

LI Yu Department of Digestive Medicine， The Affiliated Nanjing Tongren Hospital of Medical College of Southeast University， Nanjing Jiangsu 211102， China

Inflammatory bowel disease （IBD） in traditional medicine include am inosalicylic acid， hormone and immunosuppressive agents，For some refractory inflammatory bowel disease， biological agents have important application prospects. Biological agents IBD mainly include：tumor necrosis factor （TNF） alpha antagonists such as inflixim ab，adalimumab （Infliximab） （Adalimumab）， race trastuzumab （Certolizumab），golimumab （Golimumab）， integrin antagonists such as natalizumab （Natalizumab）， Weiduozhu monoclonal antibody （Vedolizumab）， tyrosine kinase （JAK） antagonist （Tofacitinib）， interleukin （IL） antibody， monoclonal antibody （Ustekinumab）. This paper briefly introduces the therapeutic effect and side effects of the biological agents.

Inflammatory bowel disease， Crohn's disease， U lcerative colitis， Biological agents

R 9

A

1674-9308（2016）27-0120-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.27.079

东南大学医学院附属南京同仁医院消化内科，江苏 南京211102