舒忠琴,茅卫东,沈冬,于波,顾小伟,夏林云

(东南大学医学院附属江阴医院肿瘤放疗科,江苏 江阴 214400)



全身化疗联合局部放疗对广泛期小细胞肺癌患者生存期的影响

舒忠琴,茅卫东,沈冬,于波,顾小伟,夏林云

(东南大学医学院附属江阴医院肿瘤放疗科,江苏 江阴 214400)

目的：评价全身化疗联合局部放疗对广泛期小细胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC)患者生存期的影响。方法：回顾性分析46例ES-SCLC患者临床资料，根据是否接受转移灶局部治疗、原发灶放疗及全脑预防性照射治疗(prophylactic cranial irradiation，PCI)，比较其临床特征及生存结果。结果：单部位、多部位及未行转移灶局部治疗患者的中位生存期(median survival time，MST)分别为12.1个月、18.5个月和9.5个月；限期性、择期性局部治疗及未行转移灶局部治疗患者的MST分别为10.7个月、15.8个月和9.1个月，总生存期(overall survival，OS)，比较差异有统计学意义(P<0.01)。放化疗与单纯化疗者MST分别为13.7个月和8.7个月；行PCI者与未行PCI者MST分别为18.4个月和10.1个月，OS比较差异有统计学意义(P<0.01)。Cox多因素回归分析显示，转移灶局部治疗、原发灶放疗及PCI是ES-SCLC患者的保护性独立预后因素(P<0.01)。结论：在全身化疗基础上行转移灶局部治疗、原发灶放疗及PCI均能延长ES-SCLC患者生存期。

广泛期小细胞肺癌;化疗;放疗;全脑预防性照射治疗;预后

近年来，肺癌一直是全球癌症死亡的主要原因。研究[1]显示，2015年我国共有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例癌症死亡病例，其中肺癌的发病率和死亡率均居榜首，其5年生存率仅为15%。在全部肺癌患者中，小细胞肺癌(small cell lung cance，SCLC)约占15%，其中60%患者在初治时已被诊断为广泛期小细胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC)[2]。目前，ES-SCLC的治疗仍以化疗为主，虽能快速缓解临床症状，但易引发获得性耐药；作为姑息治疗方法，原发灶放疗及转移灶局部治疗均可在一定程度上改善局部症状，提高生活质量[3-4]，但全身化疗联合局部放疗是否能延长生存期、改善预后仍缺乏相关证据。本研究回顾性分析了46例ES-SCLC患者的临床资料，旨在评价全身化疗联合局部放疗对ES-SCLC患者生存期作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年3月至2013年3月东南大学附属江阴医院收治的经病理学确诊为SCLC患者46例，均按照《NCCN临床实践指南：小细胞肺癌(2016.V1)》分期标准且经影像学证实为ES-SCLC，其中男性35例，女性11例；中位年龄60.4岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分：0～1分40例，2～3分6例；转移部位：脑11例，肝12例，骨12例，肾上腺8例。

1.2 治疗方案

46例患者中一线化疗方案：EP或EC方案(依托泊苷+卡铂、顺铂或奈达铂)35例；IP方案(伊立替康+顺铂)5例；CODE(顺铂+长春新碱+阿霉素+依托泊苷)4例和CVA方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱)2例。根据肿瘤退缩程度，进行原发灶放疗，部分患者行局部放疗、肝射频消融等其他局部治疗。若转移灶增长迅速，且伴有局部症状，行限期性局部治疗；若转移灶增长缓慢，未出现局部症状，行择期局部治疗。对于放化疗后症状缓解者，行全脑预防性照射治疗(prophylactic cranial irradiation，PCI)。

1.3 观察随访

通过电话或书信方式随访，末次随访日期为2016年3月31日，观察终点为末次随访或死亡。观察患者近、远期疗效；根据是否接受转移灶局部治疗、原发灶放疗及PCI，比较患者间临床特征及生存结果；采用Kaplan-Meier法及Cox多因素回归分析预后影响因素。

1.4 判定标准

总生存期(overall survival，OS)定义为从治疗开始至末次随访或死亡的时间；中位生存期(median survival time，MST)定义为当累积生存率为0.5时所对应的生存时间；无进展生存期(PFS)定义为从治疗开始至肿瘤进展或死亡的时间，均以月为单位。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件，计数资料以百分率表示，采用χ2检验；单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，选择差异显著的变量进入Cox多因素回归分析；生存率组间比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近、远期疗效

所有患者至少接受两周期的化疗，可进行疗效评估。一线化疗后，完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)31例，疾病稳定(SD)6例，疾病进展(PD)7例，客观有效率为71.7%。常见不良反应为白细胞减少(69.6%)、血小板减少(63.0%)、恶心呕吐(82.6%)，但多以Ⅰ～Ⅱ度为主，未见明显心血管系统、神经系统毒性反应，且未出现化疗相关性死亡。

随访时间为5.2～48.6个月，中位随访时间26.4个月。中位PFS、MST分别为4.7个月和10.2个月，1、2、3年生存率分别为37.0%(17/46)、10.9%(5/46)和4.3%(2/46)。

2.2 接受局部治疗患者间临床特征及生存情况比较

46例患者中，单部位转移灶局部治疗14例，多部位转移灶局部治疗4例，未行转移灶局部治疗28例。与单部位、多部位转移灶局部治疗者相比，未行转移灶局部治疗患者中无脑转移患者的比例更高(P<0.05)(表1)。单部位、多部位及未行转移灶局部治疗患者的MST分别为12.1个月、18.5个月和9.5个月，三者OS比较差异有统计学意义(P<0.01)(图1A)。此外，本组患者中行限期性局部治疗7例，择期性局部治疗11例，未行转移灶局部治疗28例。与限期性、择期性局部治疗者相比，未行转移灶局部治疗患者中无脑转移患者的比例更高(P<0.05)(表1)。限期性、择期性局部治疗及未行转移灶局部治疗患者的MST分别为10.7个月、15.8个月和9.1个月，三者OS比较差异有统计学意义(P<0.01)(图1B)。

本组患者中行化疗+原发灶放疗(放化疗)20例，单纯化疗26例，放化疗患者中高龄者比例显著高于单纯化疗者，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。放化疗与单纯化疗者MST分别为13.7个月和8.7个月，且OS较单纯化疗者明显延长(P<0.01)(图2)。此外，6例行PCI，其余均未行PCI，临床特征比较差异无统计学意义(P>0.05)。行PCI者与未行PCI者MST分别为18.4个月和10.1个月，OS比较差异有统计学意义(P<0.01)(图3)。

表1 接受局部治疗患者间临床特征及生存情况比较

*P<0.05，与单部位、多部位转移灶及限期性、择期性局部治疗比较；#P<0.05，与单纯放疗比较。

2.3 ES-SCLC患者单因素生存分析

单因素生存分析显示，患者预后与转移灶局部治疗及其时间选择、原发灶放疗和PCI密切相关(P<0.01)，而与性别、年龄、ECOG评分及一线化疗方案无关(P>0.05)。

2.4 Cox多因素回归分析

Cox多因素回归分析显示，转移灶局部治疗、原发灶放疗及PCI是ES-SCLC患者的独立预后因素(P<0.01)。见表2。

表2 Cox多因素回归分析

3 讨论

作为原发性支气管肺癌中恶性程度最高的一种，SCLC具有生长迅速、侵袭性强、早期转移、对放化疗敏感等特点，尽管一线治疗有效率高达80%，但多数患者仍会出现复发或病情恶化[5]。目前，EP方案仍是各期SCLC的标准治疗方案，但因SCLC恶性程度高，多数患者在初诊时已发生远处转移，导致整体预后较差。研究[6]发现，单纯化疗能改善ES-SCLC患者临床症状，延长生存期，但极少有患者获得长期生存。本研究在全身化疗基础上联合局部放疗，结果显示本组患者MST为10.2个月，与Qin等[7]给出的10.0个月相近。

大量研究[8-10]表明，对ES-SCLC患者行转移灶局部治疗能在一定程度上改善局部症状，但有关是否有助于延长生存期目前仍未有文献报道。本研究结果显示，与单部位、多部位转移灶局部治疗者相比，未行转移灶局部治疗患者中无脑转移患者的比例更高，说明未行转移灶局部治疗的患者可能具有更早的疾病病程，但其OS却最短；多部位转移灶局部治疗患者本应预后较差，但却获得了较长的OS，这些结果均提示对ES-SCLC患者行转移灶局部治疗有助于延长OS。Cox多因素回归分析表明，转移灶局部治疗可作为ES-SCLC患者的保护性预后因素。此外，与限期性及未行转移灶局部治疗者相比，择期性局部治疗患者获得了更长的OS，进一步提示在转移灶增长缓慢，未出现局部症状时进行局部治疗可能带来更多的生存获益。

放化疗通常为局限期SCLC的标准治疗模式。为了缓解局部症状，ES-SCLC通常行原发灶放疗[11]。由于合并症较多、化疗减量及治疗延期等情况，老年患者的治疗效果通常受到影响[12]。本研究中根据肿瘤退缩程度，给予患者原发灶放疗。结果显示，放化疗患者中高龄者比例显著高于单纯化疗者，且MST较单纯化疗者明显延长，说明放化疗患者的生存情况优于单纯化疗者。Cox多因素回归分析显示，原发灶放疗为ES-SCLC患者的保护性预后因素，提示对ES-SCLC患者行原发灶放疗能明显延长生存期，与Ou等[13]研究结果一致。

目前，SCLC美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已将PCI作为1类证据推荐，即对于部分或完全反应的广泛期和局限期患者均应行PCI[14]。本研究结果显示，行PCI者的OS明显优于未行PCI者，且PCI可作为患者的保护性独立预后因素。由于本研究未行PCI者可能在初诊时伴有脑转移，疾病分期更晚，可能对研究结果造成一定影响。

综上所述，在全身化疗基础上行转移灶局部治疗、原发灶放疗及PCI均能延长ES-SCLC患者的生存期，且在转移灶增长缓慢，未出现局部症状时进行局部治疗可能带来更多的生存获益。

[1] Chen W,Zheng R,Baade PD,etal.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[2] Parikh M,Riess J,Lara PN.New and emerging developments in extensive-stage small cell lung cancer therapeutics[J].Curr Opin Oncol,2016,28(2):97-103.

[3] Pourel N.Radiotherapy for small cell lung carcinoma[J].Cancer Radiother,2016,20(6-7):547-557.

[4] Kapo JM,Akgün KM.Integrating palliative care into the care of patients with advanced lung cancer[J].Cancer J,2015,21(5):434-439.

[5] Horn L,Reck M,Spigel DR.The future of immunotherapy in the treatment of small cell lung cancer[J].Oncologist,2016,21(8):910-921.

[6] Demedts IK,Vermaelen KY,van Meerbeeck JP.Treatment of extensive-stage small cell lung carcinoma:current status and future prospects[J].Eur Respir J,2010,35(1):202-215.

[7] Qin T,Zhou N,Zeng YD,etal.Benefit from thoracic radiotherapy in patients with extensive-disease small-cell lung cancer with elevated lactate dehydrogenase[J].Onco Targets Ther,2016,9(1):1095-1103.

[8] Diniz G,Unlu I,Gokce T,etal.Evaluation of curative and palliative radiotherapy efficacy in extensive stage small cell lung cancer[J].Saudi Med J,2006,27(7):992-996.

[9] Ferrell B,Koczywas M,Grannis F,etal.Palliative care in lung cancer[J].Surg Clin North Am,2011,91(2):403-417.

[10]Lutz S,Berk L,Chang E,etal.Palliative radiotherapy for bone metastases:an ASTRO evidence-based guideline[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(4):965-976.

[11]Fukui T,Itabashi M,Ishihara M,etal.Prognostic factors affecting the risk of thoracic progression in extensive-stage small cell lung cancer[J].BMC Cancer,2016,16(1):1-7.

[12]Slotman BJ,van Tinteren H,Praag JO,etal.Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer:a phase 3 randomised controlled trial[J].Lancet,2015,385(9962):36-42.

[13]Ou SH,Ziogas A,Zell JA.Prognostic factors for survival in extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC):the importance of smoking history,socioeconomic and marital statuses,and ethnicity[J].J Thorac Oncol,2009,4(1):37-43.

[14]Jain A,Luo J,Chen Y,etal.Current patterns of care for patients with extensive-stage SCLC:survey of U.S. radiation oncologists on their recommendations regarding prophylactic cranial irradiation[J].J Thorac Oncol,2016,11(8):1305-1310.

(学术编辑：赵妍丽)

Influence of general chemotherapy combined with local radiotherapy in patients with extensive stage small cell lung cancer

SHU Zhong-qin,MAO Wei-dong,SHEN Dong,YU Bo,GU Xiao-wei,XIA Lin-yun

(DepartmentofRadiotherapyOncology,JiangyinHospitalAffiliatedtoSoutheastUniversityMedicalCollege,Jiangyin214400,Jiangsu,China)

Objective：To evaluate the influence of general chemotherapy combined with local radiotherapy in the treatment of patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC).Methods：Retrospective analysis the clinical data of 46 patients with ES-SCLC,and their clinical characters and survival outcomes were compared according to whether they received local treatment for metastases,radiotherapy for primary nidi and prophylactic cranial irradiation (PCI).Results：The median survival time (MST) in patients with single and multiple local radiotherapy and those without local radiotherapy for metastases was 12.1 months,18.5 months and 9.5 months respectively.The MST in patients with local treatment in limited time and selective time and those without local radiotherapy for metastases was 10.7 months,15.8 months and 9.1 months respectively,and it was significant difference when compared with the overall survival (OS) (P<0.01).MST in patients with radiochemotherapy and single chemotherapy was 13.7 months and 8.7 months respectively. MST in patients with and without PCI was 18.4 months and 10.1 months respectively, and there was significant difference in the comparison with overall survival (OS) (P<0.01). Cox multivariate regression analysis showed that local treatment for metastases,radiotherapy for primary nidi and application of PCI were protective independent prognostic factors for patients with ES-SCLC (P<0.01).Conclusion：On the basis of systemic chemotherapy,the local treatment of chemotherapy,primary radiotherapy and PCI can prolong the survival of patients with ES-SCLC.

Extensive stage small cell lung cancer;Chemotherapy;Radiotherapy;Prophylactic cranial irradiation;Prognosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.029

2016-06-04

舒忠琴(1973-)，女，副主任医师。E-mail：Gu1973410@163.com

时间：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.058.html

1005-3697(2016)06-0881-04

R734.2

A