栀子肝脏毒性研究进展

2016-02-01王清然邓中平上海中医药大学药物安全评价研究中心上海201203

中成药 2016年6期

王清然，邓中平（上海中医药大学药物安全评价研究中心，上海201203）

［综述］

栀子肝脏毒性研究进展

王清然，邓中平*
（上海中医药大学药物安全评价研究中心，上海201203）

中药栀子在临床上应用广泛，主要用于治疗急性病毒性肝炎、高胆红素血症、少儿发热、食管炎和冠心病等。近年来，越来越多的报道认为栀子具有肝脏毒性，但对栀子肝脏毒性及其机制的文献综述却未见报道。本文重点对栀子肝脏毒性及其物质基础和机制等方面的进展进行系统介绍，以期为栀子的进一步研究及安全评价提供参考。

栀子；肝脏毒性；物质基础；毒性机制

栀子为茜草科（Rubiaceae）植物栀子（Gardenia jasminoides E11is）的干燥成熟果实，主产于浙江、福建、江西、湖南、广东等地。气微，性寒，味苦，归心、肺、三焦经，具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒等功效［1］。其应用在古方中颇多，如《伤寒论》中记载的用来治疗热病心烦的栀子豉汤和茵陈蒿汤，《金匮要略》中记载的用来治疗湿热黄疸的栀子柏皮汤［2-3］。现代研究表明，栀子具有保肝利胆、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗脑缺血损伤、降血糖等多方面的药理作用［4］。同时，栀子被定为药食两用的药材，近年来在市场上以栀子为原料生产的保健品越来越多［5］。但是，越来越多的报道认为栀子具有一定的肝脏毒性。为了保证栀子及其有效成分的安全合理应用，有必要对其肝脏毒性以及相关机制进行研究。本文通过对近年来关于栀子肝脏毒性、肝脏毒性物质基础和毒性机制方面的相关文献报道进行综述，以期望能对栀子肝脏毒性的研究和临床应用提供参考。

1　栀子的化学成分及药理作用研究

一般认为，栀子中主要含有环烯醚萜类、黄酮类、三萜类、有机酸酯类、挥发油类、多糖及多种微量元素等成分，具有抗炎、解热、利胆等作用［6］。近年来，报道了利用色谱技术分离并鉴定了栀子中所含有的一些新的成分，主要包括黄酮类（如异槲皮苷）和有机酸类（如原儿茶酸）［6］。其中大多数成分由于含有量少，对其在栀子中药药方中的作用以及对肝脏毒性的研究仍未见有报道。

对于栀子的药理作用研究主要集中在保肝利胆、促进胰腺分泌、降压、降脂、降血糖、抗血栓、抗菌消炎等方面［7］。对栀子化学成分的功能研究主要集中在栀子苷，栀子中的色素成分西红花苷（藏红花素，crocin）和西红花酸（藏红花酸，crocetin）［8］，而对其他成分的研究相对较少。

近年的研究发现，栀子的保肝利胆成分主要是栀子苷。该成分可以通过提高酒精性及非酒精性肝损伤病人肝脏中主要抗氧化物质如谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD），过氧化氢酶（CAT）的表达，从而缓解因酒精或者脂肪化引起的氧化压力，达到保护肝脏的目的［9-11］。栀子苷的代谢产物京尼平（Genipin）也被发现可以通过抑制脂肪酸合成酶（FAS）引起的肝细胞凋亡从而保护肝脏功能［12］。

作为栀子中的另一种主要成分，西红花苷也具有显著的保肝功效。通过观察西红花苷Ⅰ对0.4%异硫氰酸萘酯（ANIT）橄榄油溶液致肝损伤小鼠是否具有保护作用的实验发现，西红花苷Ⅰ在30、90 mg/kg剂量可以减轻ANIT所致的小鼠肝损伤，在剂量30 mg/kg时即显著降低血清中天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）［13］的含有量。深入探索发现西红花苷对顺氯氨铂（cisp1atin）、四氯化碳、地亚农（diazinon）等导致的肝损伤的缓解作用机制包括对MAPK信号通路（如ERK1/2）的调节、对细胞凋亡信号蛋白的调节以及对抗氧化酶的调节［14-17］。

作为西红花苷的代谢产物，西红花酸也同样具有保护肝脏，缓解出血性休克以及酒精性肝损伤的功效。该功效得益于西红花酸对能量储存、线粒体脂肪酸氧化、乙醛脱氢酶（ALDH）活性的促进［18-21］。

对栀子几种主要成分的比较发现，栀子苷和西红花酸都可以对抗四氯化碳及对乙酰氨基酚引起的丙二醛上升及谷胱甘肽下降，从而减轻肝脏组织病理变化。但栀子苷能加速大鼠胆汁分泌，西红花酸在相同剂量下则抑制胆汁分泌，而西红花苷在相同剂量下对胆汁分泌没有影响，显示栀子苷的保肝作用优于西红花苷和西红花酸［21-23］。这有可能与各种物质在体内的吸收利用率不同有关［24-25］。

2　栀子的肝脏毒性研究

尽管栀子有保肝利胆的药理作用，但是大剂量长期应用会产生肝脏毒性。目前对栀子肝脏毒性的研究主要基于正常动物模型的研究。通过实验研究发现，栀子苷以280 mg/kg的剂量灌胃3 d后，对不同月龄、不同品系（SD和Wistar系）大鼠产生肝脏毒性，表现在肝脏质量增加，脏器指数变大，ALT、AST活性增强。但是，小鼠即使在560 mg/kg的剂量下也未表现出明显肝脏毒性［26］。说明栀子苷的肝脏毒性存在明显的种属差异性，因此，在对栀子及栀子苷进行肝脏毒性研究时首选的动物是大鼠。

2.1栀子提取物及其主要成分的肝脏毒性研究通过灌胃大鼠栀子水提物、醇提物、栀子苷的急性毒性试验发现，高剂量组中（3.08 g/kg的水提物，1.62 g/kg的醇提物，0.28 g/kg的栀子苷），大鼠肝脏指数增大；组织病理学观察可见明显的肝细胞肿胀、坏死，大量炎症细胞浸润等改变。从临床生化指标来看，可明显观察到血清中 ALT，AST的活性的提高以及TBIL含有量的增加［27］。另一报道也发现0.28 g/kg剂量的栀子苷在连续3 d给大鼠灌胃后，能显著提高肝脏质量以及血清中ALT、AST的活性和TBIL的含有量［26］。

栀子的肝脏毒性与其保肝作用似乎有矛盾。但是，通过比较发现，这些研究得出不同结论的原因之一在于给药的剂量、方式及受试对象有所不同。如保肝作用产生于连续7 d给予6.0 g/kg栀子苷的小鼠中，而栀子苷对肝脏的毒性主要见于按0.28 g/kg剂量连续3 d给药的大鼠中［26］。实际上，在该篇报道中，高达560 mg/kg剂量的栀子苷在小鼠中也未见明显毒性。有报道指出，口服剂量28 mg/kg即能达到显著的治疗效果，70 mg/kg则为最佳效应剂量，当剂量高达280 mg/kg时即出现肝脏毒性作用，说明栀子苷的作用性质与剂量有关［28］。

不同的给药途径对栀子苷的吸收利用不同。同时对大鼠灌胃、滴鼻、肌注、尾静脉注射栀子苷的药动学研究发现，栀子苷在灌胃、滴鼻和肌注3种给药途径的体内生物利用度为肌注＞滴鼻＞灌胃。提示不同的给药途径在体内的暴露程度不同，引起的肝脏毒性程度可能会有差别［29］。以80mg/kg的剂量腹腔注射京尼平所产生的肝脏毒性与以320mg/kg剂量口服栀子苷所产生的肝脏毒性相当［30］。因此，在研究栀子的肝脏毒性时，需要考虑不同给药途径的区别，选择生物利用率比较高同时也符合临床用药实际状况的给药途径。

通常情况下对药物毒性的研究仅局限于将药物应用于正常的动物模型，而根据《黄帝内经》中 “有故无殒”的理论，阐明了 “药”与 “证”密不可分，不能将药物的毒性研究与 “证”孤立开来。通过给予黄疸模型大鼠灌胃可造成正常动物肝脏毒性剂量的栀子苷的研究发现，大鼠在灌胃给予栀子苷的48、72 h后加重了肝损伤，且在给药后的48 h肝脏毒性达到高峰，证明大剂量的栀子苷对黄疸模型大鼠存在急性肝、肾毒性，且存在剂量相关关系［31］。与之前在正常动物中的研究相似，该毒性可能是由于大剂量的给药方式（1.2 g/kg），使得毒性结果有别于低剂量下的保肝作用［9］。另外，在大鼠黄疸模型中栀子苷的毒性剂量似乎比前面所述在正常大鼠中的毒性剂量高（一次性1.2 g/kg灌胃，相比于正常大鼠中按0.28 g/kg剂量连续3 d给药）。这也说明正常动物和动物病理模型对栀子成分的肝脏毒性耐受性有所不同。但由于动物品系、给药方式等实验条件的限制，很难得出比较明确的结论，需要进一步研究。

2.2含栀子复方的肝脏毒性研究中医药临床上最常见的是给予病人各种中药方剂，通过其中各种配伍成分的相互作用促进中药的作用，如含有栀子的茵陈蒿汤、栀子厚朴汤等［32-33］。研究发现通过灌胃SD大鼠栀子厚朴汤，进行急性毒性实验以及长期毒性实验发现，112 g/kg剂量可导致大鼠死亡以及肝脏、肾脏和胃肠道的损伤，其最大耐受剂量为56 g/kg，而长期无毒作用剂量小于8.5 g/kg。结果显示栀子厚朴汤具有一定的肝脏毒性作用。另一方面，动物所表现出的毒性特征，尤其是脏器颜色异常、组织病理学检查发现的肝肾损伤，均与栀子的毒性表现极为相似。而复方中的另外两味中药厚朴和枳实未见相关毒性报道，由此推断栀子厚朴汤所表现的毒性极可能与其中的栀子有关［32］。

通过比较可以发现，不同方剂对肝脏的毒性作用有显著差别。即使都含有栀子成分，但是枳实栀子豉汤与栀子厚朴汤作用也有差异［33］。栀子厚朴汤的肝脏毒性，一方面是由于该方剂成分中栀子苷的作用，另一方面也可能是由于栀子厚朴汤的其他成分对栀子苷的吸收有促进作用，从而使得栀子苷在体内蓄积引发毒性［34］。

3　栀子肝脏毒性的物质基础研究

目前对于栀子肝脏作用的研究主要集中于栀子主要成分对肝脏的药理作用，对于产生毒性的物质基础研究相对比较薄弱。一般认为，栀子肝脏毒性的物质可能来源于三种物质：栀子苷、栀子苷的代谢产物京尼平、京尼平与氨基酸的结合产物栀子蓝［34-36］。

通过将高剂量栀子水提物、醇提物、栀子苷给大鼠灌胃进行急性毒性试验，对高剂量组进行病理学检查发现，肝脏、肾脏都具有不同程度的毒性病变，而栀子水提物、醇提物中都含有栀子苷，并由此推测栀子苷是栀子肝肾毒性的主要物质基础［35］。通过对京尼平苷及京尼平的药代动力学研究结果发现，去糖基化和葡萄糖醛酸化后开环反应是其主要的代谢途径［37］。

大鼠给予含有栀子的热毒宁注射液或者栀子苷单体后，所含的栀子苷在血浆中半衰期分别为（0.58±0.11）、（0.55±0.20）h，平均滞留时间分别为（0.41±0.05）、（0.33±0.05）h，说明栀子苷在体内的消除速率很快且在体内滞留时间短［38］。这主要是因为栀子苷在肠道内细菌β-葡萄糖苷酶的作用下大部分转化为京尼平，且大部分以京尼平的形式排出体外，而以原型物的形式排出体外的排泄量在排出的尿液和粪便中分别仅占4.25%和2.82%［39］。因此认为，京尼平可能是栀子肝脏毒性的物质基础［34］。

另据文献报道，京尼平在体外可与各种氨基酸自发结合最终生成栀子蓝。因此，最终推断栀子蓝类物质或栀子蓝类的进一步转化产物可能是栀子肝脏毒性的物质基础［36］。而另一项研究发现，通过口服 100 mg/kg和200mg/kg的京尼平，京尼平硫酸盐在大鼠体内迅速出现，而未检测到其原型形式。这一事实表明，大量的硫酸盐化作用发生在首次通过小肠和肝脏。因此推断，京尼平在体内并没有大量转化为体外实验所得的栀子蓝类物质，体外京尼平的活动不能正确地预测体内效果［40］。至于栀子苷产生肝脏毒性的最终原因，仍需要通过进一步的实验研究确定。

4　栀子肝脏毒性的机制研究

从中医上讲，栀子性味苦寒，归心、肺、三焦经。通过研究中药肝脏毒性与四气、五味及归经的关系发现，中药肝脏毒性与四气和归经无相关性，而与五味具有相关性，由高到低排序为苦、辛、甘、酸、涩、咸和淡味。因此栀子的肝脏毒性可能与其味苦有关［41］。现代医学认为药源性肝损伤发生机制与细胞色素（CYP）代谢异常、免疫反应、氧化损伤、线粒体损伤、特异质等相关［42］。目前，栀子肝脏毒性机制的研究主要集中在CYP酶代谢异常、对肝细胞的氧化损伤方面［43］。

4.1CYP酶代谢异常肝脏是药物清除的主要器官，肝脏中富含药物代谢所需的各种酶。CYP3A2是存在于大鼠肝脏中的重要药物代谢酶，CYP3A2在许多内源性和外源性化合物的氧化与还原代谢中承担着重要的作用。通过研究栀子苷对肝脏微粒体CYP3A2的影响发现，在栀子苷低、中剂量组中CYP3A2酶的活性最高，可能在临床用药中起着肝脏保护的作用，而高剂量组酶活性明显下降，提示高剂量组很可能通过抑制CYP3A2的活性使栀子苷代谢减慢，蓄积而使毒性反应表现明显［44］。同样，大剂量的栀子苷可能会诱发以CYP肝药酶丢失为特征的肝脏损伤［27］。大鼠连续4天口服京尼平［0.1 g/（kg·d）］和栀子提取物［2 g/（kg·d）］降低了肝脏微粒体中CYP3A1/2的表达量，但是对CYP1A1和CYP2E1并没有影响［10］，说明栀子对CYP亚族有选择性作用。

4.2氧化损伤中药对肝细胞的氧化损伤主要检测指标有丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、GSH-Px、过氧化氢酶（CAT）、GSH等，其中MDA、GSH-Px、SOD、GSH呈现一定的剂量依赖关系，尤其是MDA的含有量与给药剂量呈正相关［45］。通过对栀子苷肝脏毒性机制在自由基损伤方面的初步研究发现，给大鼠灌胃819.2 mg/kg栀子苷48 h后，肝脏组织中SOD显著降低而MDA有所升高，与正常组相比，SOD/MDA有显著性著异（P＜0.05），其变化与四氯化碳组相似。由此推断自由基损伤可能是其肝脏毒性机制之一［46］。另外发现口服栀子苷会降低肝脏的非蛋白巯基的量，且其降低程度与剂量成正相关，从而加重肝细胞内的氧化压力，其代谢产物京尼平可以与谷胱甘肽及半胱氨酸的巯基发生反应，降低细胞内此类还原性物质的水平，进一步导致氧化损伤［34］。

5　结语

栀子在临床上应用比较广泛，对近年来频频报道的肝脏毒性应引起我们的足够重视。对于其肝脏毒性的解读，需要在不同报道之间比较其给药对象、给药途径、给药剂量等各方面的差异，从而得出比较合理的结论。目前对栀子肝脏毒性的物质基础及其肝脏毒性机制研究仍比较薄弱，需要通过各种体外、体内实验研究栀子所含的各种成分在一定剂量下是否具有肝脏毒性作用。对于含有栀子的复方中肝脏毒性的研究较少，可以在单味中药毒性研究的基础上延伸到方剂的毒性探索上。动物实验也仅限于以大小鼠作为模型的研究，亟需延展到其他动物和临床研究。应该更加深入地研究栀子对肝脏的保护作用和毒性作用的剂量效应关系及其作用机制，以寻找临床安全合理的使用剂量，减轻肝脏毒性。同时应该加大对复方的研究与开发力度，通过药物之间的合理配伍，达到增效或减毒的目的，为临床上合理安全使用栀子提供参考。

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国家科技重大专项 “中药毒性生物标志物关键技术研究”（2012ZX09505001-002）