王艺茜 邓晓琴* 孙亮新

（大连医科大学附属一院放疗科，辽宁 大连 116023）

甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌1例病案报道

王艺茜 邓晓琴* 孙亮新

（大连医科大学附属一院放疗科，辽宁 大连 116023）

阿帕替尼；晚期胃癌；临床报道

1　临床资料

女性患者，年龄58岁，6年半前行胃镜确诊为胃癌，于2009年8月13日在我院外科行胃癌根治性远端胃切除术，术后病理：胃溃疡型低分化腺癌伴黏液细胞癌（大小4 cm×3 cm），侵及全层，未累及两切缘，1、4、6、7、3、5、12组淋巴结均见转移癌（2/4、3/8、5/9、1/1、4/8、2/3、1/3），8、11组淋巴结未见转移癌。术后分期pT3N3M0（UICC第7版分期）。术后行TPF（多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶）方案化疗6周期（2009年9月14日至2010年1月15日）。术后1年半行PET/CT发现右侧附件区软组织肿物，FDG高代谢。于2011年4月22日在我院妇科行全子宫及双附件切除术，术后病理回报：送检卵巢组织内见转移性腺癌，免疫组化：Villin（+），CEA少许，CK7少许（+），CK20（+），ER（-），PR（-）；左附件未见明显病变。术后口服替吉奥单药化疗3周期（2011年4月至2011年7月）。2015年2月，患者出现乏力、消瘦、胸闷气短及咳嗽咳痰逐渐加重，行肺CT（2015年3月13日）：双肺多发小结节，双侧胸腔积液，心包积液，纵隔淋巴结增大。CA724 13.54 U/mL，CA199 45.6 U/mL，均升高。胸水病理（2015年3月26日）见腺癌细胞。诊断为：胃癌术后Ⅳ期 右卵巢转移癌术后 恶性胸腔积液 心包积液。患者ECOG评分3分，乏力消瘦、胸闷气短明显。未行Her-2基因检测。2015年3月31日开始口服甲磺酸阿帕替尼，850 mg/Qd。用药期间监测肿瘤标志物逐渐升高，复查CT（2015年8月17日）：胸腔积液右侧较前略吸收、左侧略增多，心包积液略增多，纵隔淋巴结较前相仿。患者胸闷气短及咳嗽症状缓解，ECOG评分2分，靶向治疗同时口服替吉奥（40 mg bid d1～14 Q21d）化疗4周期（2015年8月21日至2015年10月23日）。应用阿帕替尼期间患者出现蛋白尿及高血压3级，口服降压药控制不理想，2015年11月1日减量至425 mg/Qd，减量后血压下降至正常。用药期间监测患者血常规及肝肾功均正常。但2015年11月开始患者再次出现乏力厌食、胸闷气短症状，逐渐加重。2015年12月3日入院时患者ECOG评分4分，面色苍白，精神萎靡，喘憋明显，极度虚弱，卧床状态，查血常规：白细胞6.51×109/L、血红蛋白50.00 g/L↓、血小板计数25.00 ×109/L↓；生化：天门冬氨酸氨基转移酶103 U/L↑、碱性磷酸酶311 U/L↑、总胆红素58.1 μmol/L↑、总蛋白58.8 g/L↓、白蛋白32.2 g/L↓、尿素12.19 mmol/l↑、钠134 mmol/L↓；尿蛋白质+3 3.0 g/L；CEA 66.3 ng/mL、CA724 153.9 U/mL、CA199 1807 U/mL，明显升高。2015年12月4日停用阿帕替尼，予以对症支持治疗，抢救无效，2015年12月7日临床死亡。

2　讨 论

胃癌在世界很多国家发病率都很高，经常到晚期才诊断，这是因为大多数国家并没有开展胃癌筛查。2015版胃癌NCCN指南指出：晚期胃癌患者应当根据体力状况决定单纯给予最佳支持治疗还是联合化疗，如ECOG评分≥3分，可只给予最佳支持治疗，ECOG评分≤2分可联合化疗。靶向治疗方面，曲妥珠单抗联合化疗已逐渐成为Her-2阳性的晚期胃癌患者的标准治疗。雷莫卢单抗是血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）拮抗剂，一项国际多中心Ⅲ期临床试验（REGARD）显示［1］，雷莫卢单抗可以使一线治疗后的晚期胃癌患者获得生存获益；另一项全球性III期临床试验（RAINBOW）研究显示［2］，雷莫卢单抗可改善一线治疗后进展的转移性胃癌患者的总生存。阿帕替尼是我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，其作用机制是高度选择性竞争细胞内VEGFR-2（血管内皮细胞生长因子受体2）的ATP结合位点，抑制肿瘤组织新血管生成。胃癌中VEGFR-2高表达。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的胃癌晚期患者Ⅲ期临床试验结果显示：阿帕替尼组（850 mg/Qd）对比安慰剂组能够延长mOS （195 vs 140 days；P＜0.016）及mPFS（78 vs 53 days；P＜0.0001）［3］。

本病例患者术后分期即为ⅢB期，术后1年半发现卵巢转移，即库肯勃瘤。胃癌转移到卵巢不仅转移方式是比较少见的种植转移，而且库肯勃瘤本身就很特殊。其恶性程度高，是通过胃癌（由胃黏膜上皮和腺上皮发生的恶性肿瘤）细胞浸润至胃浆膜表面时，经过种植性转移这种扩散方式，种植于卵巢形成的转移性癌。且绝经前的女性患者较绝经后更容易发生卵巢转移［4］。胃癌出现卵巢转移者预后不佳。在治疗方面，库肯勃瘤应以手术为主、化疗次之。Cheong等［5］研究表明，转移瘤切除术可以提高胃癌来源的库肯勃瘤患者的生存率。该患者选择子宫及双附件切除术，术后行替吉奥单药化疗，病情稳定3年半，考虑手术治疗延长了患者的无病生存时间，且替吉奥对患者病情有效。2015年初患者突发病情进展，以胸部转移为主，腹腔未见局部复发转移，因一般状态差，不能耐受化疗，对症支持治疗不能延长生存期，于是选择了口服甲磺酸阿帕替尼靶向治疗。患者用药4个半月后临床症状缓解，但瘤标志物持续升高，影像学表现尚稳定，为能更好的控制病情，基于雷莫卢单抗联合紫杉醇治疗晚期胃癌有效的试验依据，且该患者既往应用替吉奥效果较好，故阿帕替尼用药同时予以联合替吉奥口服化疗4周期，监测肿瘤标志物仍处于持续升高状态，影像学提示胸水缓慢生长。患者靶向联合化疗后病情控制欠佳，考虑可能与替吉奥剂量不足或对替吉奥产生耐药有关。该患者应用阿帕替尼共8个月，直至临床死亡，结果与试验数据相似，实现了延长生存期的目的，得到了生存获益。

本病例患者初始口服阿帕替尼剂量850 mg/Qd。用药1个半月后尿蛋白出现阳性，无临床症状。用药3个月后出现血压升高，口服降压药物治疗，初始血压可控，但随后逐渐升高，药物控制不佳，剂量减半后血压下降。用药8个月后患者症状再次加重，且出现IV°血红蛋白及血小板抑制，以及转氨酶升高，不能除外阿帕替尼的不良反应，故停药。对于阿帕替尼相关的不良反应，应特别关注血压升高、蛋白尿、手足综合征、出血、心脏毒性、肝脏毒性、骨髓抑制、腹泻等。其中1～4级高血压的发生率为35.23%，1～4级蛋白尿的发生率为47.73%。本病例患者主要不良反应为高血压及蛋白尿，出现高血压3级，降压药物控制不理想，减量后血压逐渐好转。高血压发生的主要机制有：①抗VEGFR治疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应；②减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩；③由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压。对于蛋白尿的发生，患者没有临床症状，仅实验室检查尿常规提示尿蛋白阳性，故没有因此而调整用药剂量，其机制有研究认为VEGFVEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性，抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏，产生蛋白尿，肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。患者初始口服阿帕替尼剂量为足量，出现高血压3级后减量，后期出现IV°骨髓抑制不除外该靶向药或化疗药等引起的不良反应，建议评分较差的患者考虑初始小剂量开始用药并谨慎使用化疗药。

总之，本病例患者在胃癌晚期且评分不佳的情况下，应用阿帕替尼延长了生存期，生活质量有所改善，用药过程安全，不良反应可控制。阿帕替尼可作为晚期胃癌患者的一个新的希望。

［1］Fuchs CS，Tomasek J，Yong CJ，et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma（REGARD）： an international，randomised，multicentre，placebo-controlled，phase 3 trial［J］. Lancet，2014，383（9911）：31-39.

［2］Willke H，Muro K，Van Cutsem E，et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（RAINBOW）： a double-blind，randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（7）：1224-1235.

［3］Qin S.Phase III study of apatinib in advanced gastric cancer：A randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.J Clin Oncol，2014，s32（15 Suppl）： abstract 4003..Phase III study of apatinib demonstrating effectiveness in thirdline chemotherapy for advanced gastric cancer.

［4］李红浪，熊炳贤，王梦龙.胃肠道癌卵巢转移46例临床病理特点及预后分析［J］.中国实用外科杂志，2005，25（3）：157-159.

［5］Cheong JH，Hyung WJ，et al.Surgical management and outcome of metachronous Krukenberg tumors from gastric cancer［J］.J Surg Oncol，2004，87（1）：39-45.

R735.2

B

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