专题论述

沃尼妙林(Valnemulin)—动物专用新兽药的研究进展

刘保光1,2，马彩珲2，李进富2，吴华2

(1.西藏职业技术学院 畜牧兽医系，西藏拉萨 850030；2.河南农业大学 牧医工程学院)

近年来，随着抗菌药物在兽医临床上的广泛应用，加之疫病复杂多变，致使药物治疗动物疫病时产生了耐药及多重耐药菌株[1-2]。沃尼妙林(Valnemulin)是由截短侧耳素为原料合成的新一代动物专用抗生素，具有广谱、高效、低毒、安全等优点。1984年，该药由Sandoz公司首次合成，主要用于猪细菌性疾病的防治[3]。本文主要就动物专用新兽药沃尼妙林的研究进展进行综述，以供参考。

1理化性质

沃尼妙林作为新一代的动物专用抗生素，兽医临床常用其盐酸盐，分子式为C31H53ClN2O5S，分子量为601.3。性状为白色或淡黄色结晶性粉末，有吸水性，易溶于水和无水乙醇，不溶于叔丁基甲醚。比旋度为+15.5～+18.0，熔点174～177℃，pH 3.0～6.0[4]。

该药性不稳定，对光和湿度极其敏感，需在密封、避光、干燥条件下保存，制备制剂时一般采用包衣技术。

2作用机制

沃尼妙林的抗菌机理与泰妙菌素相似，能与病原微生物核糖体上50S亚基结合，阻止转肽酶的准确定位，抑制病原微生物蛋白质合成，从而表现出一定的抗菌活性。

该药具有独特的抗菌机制，抗菌活性较强，抗菌谱较广。据吴广辉等(2007)[5]研究发现，该药对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、螺旋体等有效，对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎支原体等有较强抑制作用，但对革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、沙门氏菌等抗菌活性较弱。据Karlsson M.等(2001)[6]研究发现，该药对猪肺炎支原体的MIC值为0.0005 μg/mL；对猪滑液支原体的MIC值为0.0001～0.00025 μg/mL；对猪痢疾短螺旋体为0.016～1 μg/mL。据Jordan F.等(1998)[7]研究发现，沃尼妙林对鸡败血性支原体的MIC值< 0.008 μg/mL，低于泰妙菌素、泰乐菌素、恩诺沙星及林可霉素的MIC值。

3药物动力学

有关沃尼妙林的药物动力学资料报导甚少。据EMEA(欧洲医药产品评估中心)研究报道[8]，沃尼妙林吸收迅速，分布广泛，生物利用率接近100%。给大鼠口服以氚标记乙烯基的沃尼妙林，3 h后处死，发现在肺、肝、尿液及胃肠道中药物浓度很高，HPLC检测显示在大鼠的肝、血浆、尿液等部位有22种不同的代谢物，不同动物间的代谢物存在很大差异。给犬每日口服30mg/kg体重的沃尼妙林，连用7 d，于最后1次给药后2 h处死，发现肝及胆汁中药物浓度最高。该药排泄非常迅速，主要通过粪便，其次是胆汁，尿液排泄仅占3%左右。

据何凤艳等(2009)[9]研究显示，沃尼妙林内服吸收迅速，血药浓度达峰时间在1～4 h,血浆浓度与给药剂量呈线性关系。生物利用度在90%以上。体内分布广泛，在肺和肝组织中药物浓度较高，常高出血浆浓度数倍以上，在体内进行广泛的代谢和排泄，其代谢物主要经胆汁从粪便排泄，约30%从尿液排泄。血浆半衰期为1.3～2.7 h。

4安全性

据研究报导，沃尼妙林毒性很低，对大鼠的口服半致死量(LD50) 为1000～2000 mg/kg体重，对雄、雌小鼠的LD50分别为1710 mg/kg体重和1482 mg/kg体重。经口给药后猪体健康状况良好，未见任何毒性反应。特殊毒性试验表明，该药无繁殖毒性、致畸性、致突变性、致癌性；重复剂量试验表明，该药对免疫系统无任何影响[10]。

据研究报导，一般猪每天拌料饲喂75 mg/kg沃尼妙林，连用28 d，未观察到任何毒性反应，而丹麦和瑞典长白猪及其杂种在该剂量时则表现出明显毒性反应，甚至死亡(<1%)，如果伴随继发感染，死亡率会随之增大。另有研究发现，该药对兔的毒性较大，但其毒性作用机制目前尚不清楚[11]。

5临床应用

沃尼妙林具有很强的抗菌活性，临床上可用于治疗畜禽的感染性疾病，尤其是对猪痢疾、腹泻及霉形体肺炎等具有良好的治疗及预防效果。

5.1治疗猪混合型呼吸道疾病猪的混合型呼吸道感染为猪的常见疾病，给养猪业造成了巨大的经济损失。据Karlsson M.等(2001)[6]研究报导，给1日龄SPF猪感染肺炎支原体，8日龄感染出血败血性巴氏杆菌，15日龄感染胸膜肺炎放线杆菌，于9日龄分别用各种抗生素通过拌料进行治疗，连用12 d，然后解剖镜检，进行组织学、临床等检查，其疗效最好的药物为沃尼妙林+金霉素，然后是泰妙菌素+金霉素、替米考星及林可霉素+金霉素。

5.2治疗猪螺旋体性结肠炎据Karlsson M.等(2001)[6]研究发现，沃尼妙林对结肠菌毛样短螺旋体非常敏感，浓度为25 mg/kg时不管对人工感染或自然发病的猪螺旋体性结肠炎都非常有效，可减少结肠菌毛样短螺旋体在肠道定植和向体外排菌达97%～100%，可明显减轻临床症状，改善体增重和饲料利用效率。

5.3防治猪痢疾据EMEA等研究显示，该药用于防治猪痢疾的用量：治疗量为75 mg/kg体重，预防量25 mg/kg体重。该药治疗猪痢疾的最佳剂量为75 mg/kg。田间试验结果显示，按75 mg/kg给药7 d，则可有效治疗猪痢疾，痊愈后如果不再次感染，生长和饲料转化率正常；25 mg/kg可有效预防该病发生，且采用以上剂量均未出现不良反应[8]。

5.4防治猪增生性肠炎2004年，欧盟批准沃尼妙林用于治疗由猪增生性肠炎引起的临床症状。据EMEA资料显示，2 μg/mL沃尼妙林可明显抑制体外培养的胞内劳森菌生长，按75 mg/kg或125 mg/kg饲料给药，可以明显减轻增生性肠炎的临床症状，抑制感染， 控制腹泻，减轻由增生性肠炎所致的生长受阻、体重减轻，其缺点是不能完全清除体内的胞内劳森菌。

综上所述，沃尼妙林因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、吸收消除快、对环境无污染、不易产生耐药性等优点，可有效预防和治疗猪喘气病、痢疾、增生性肠炎、螺旋体性结肠炎和猪混合型呼吸道疾病，在有效防控养殖业的顽固性疾病中起着重要作用。大量试验已经证实该药安全、有效，已经成为很多国内外兽药生产企业或研究院所争相研发的方向，可为兽药行业的发展及畜禽疾病防控带来新的机遇[12，13]。

参考文献

[1]Bradford P A. Extended-spectrum β-Lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this imponant resistance threat[J]. Clin Microbiol Rev, 2001, 14: 933-951.

[2]刘保光, 吴华, 张萍英. 肺炎克雷伯菌耐药研究进展[J]. 畜牧与兽医, 2014, 2: 108-110.

[3]Bemer H, Vypiei H. Pleuromutil in Derivatives and Their Use: EP, 0153277[P]. 1985.

[4]European Pharmacopoeia Commission. European Phar macopoeia(5.4) [M]. 5th ed. Ottawa, Canada: Renouf Publishing Company Ltd. , 2007: 4043-4044.

[5]吴广辉, 方炳虎, 刘小艳, 等. 新兽药盐酸沃尼妙林研究进展及使用[J]. 兽医导刊, 2007, 11: 29-30.

[6]Karlsson M, Gunnarsson A, Franklin A. Susceptibility to pleuro-mutilins in brachyspira hyodysenteriae[J]. Anim Health Rev, 2001, 2(1): 59-65.

[7]Jordan F, Forrester C, Ripley P H, et al. In Vitro and Vivo Comparisons of Valnemulin, Tiamulin, Tylosin, Enrofloxacin and Lincomycin/spectinomycin against Mycoplasm a gallisepticum[J]. Avian Dis, 1998, 42(4): 738-745.

[8]EMEA. Committee for veterinary medicin alproducts(valnemulin)summary report[DB/OL]. http://www.emea.europa.eu/pdfs/vet/mrls/033998en. pdf, 1998.

[9]何凤艳, 王德忠, 刘国彬, 等. 新兽药沃尼妙林的研究进展及应用[J]. 中国畜牧兽医, 2009, 4: 164-165.

[10]Novartis Animal Healthy Gmbh Austria. Product profile[DB/OL]. http://www. emea. europa. eu/vetdocs/PDFs/EPAR/econor/003199en6. pdf, 2002-2004.

[11]郭腾. 动物专用抗生素类新药沃尼妙林研究进展[J]. 兽药与饲料添加剂, 2003, 8: 8-11.

[12]杨艳玲, 徐述明, 张影纯. 新药沃尼妙林的研究进展[J]. 中国兽药杂志, 2009, 5: 49-51.

[13]赵地顺, 刘美端, 刘林英, 等. 沃尼妙林研究进展[J]. 黑龙江畜牧兽医, 2013, 7: 31-33.

中图分类号：S859.79+6

文献标识码：A

文章编号：1005-7307(2016)02-0010-002

作者简介：刘保光(1983-),男,河南民权人,在读博士,讲师,主要从事兽医药理学及细菌耐药机制研究,E-mail:liubaoguang83@sina.com.

基金项目：西藏自治区高等学校教学改革项目(2013ZJJG43).

收稿日期：2015-06-15