许秋云 纪 超 程 波

Elafin与皮肤疾病

许秋云 纪 超 程 波

Elafin是中性粒细胞弹力蛋白酶(neutrophil elastase，NE)的内源性特异性抑制物，通过拮抗NE作用发挥其抗增殖、抗炎症等作用。Elafin参与黑素瘤、银屑病、血管炎、移植物宿主病等多种皮肤疾病的发生发展。本文就Elafin在某些皮肤疾病中的作用加以综述。

Elafin； 中性粒细胞弹性蛋白酶

Elafin,又名ESI(elastase specific inhibitor)，即SKALP(skin-derived antileukoproteinase),是一种非糖基化的内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂，首先从银屑病病人的皮肤中分离得到[1]。Elafin是由拥有两个功能结构域的trappin-2，或称pre- elafin的较大前体蛋白酶分解加工得到，有与多形核白细胞分泌的蛋白酶结合的C端蛋白酶抑制结构域，也称为cementoin，还包含有多个N端谷氨酰胺转移酶(transglutaminase, TGase)底物结构域，Elafin可借由此结构域通过谷氨酰胺转移作用来吸附细胞外基质蛋白和包膜蛋白。Elafin作为蛋白酶抑制剂，有拮抗中性粒细胞释放的多种蛋白酶的功能，从而产生相应的生物效应。另外，其在影响细胞增殖、炎症和感染等方面也具有一定的生物学功能[2]。

1 Elafin与皮肤肿瘤

在皮肤中中性粒细胞弹力蛋白酶(NE)可诱导角质形成细胞活化和增殖，肿瘤发展过程中解除对NE活性的限制，NE活性较正常组织增强，通过降解细胞外基质和裂解黏附分子促进了细胞侵袭和远处转移[2]。已有多个研究证明，Elafin介导的对NE活性的调控无能是肿瘤恶性生长的特征之一。Elafin高表达在Elafin皮肤肿瘤细胞中表达下降或缺失，已观察到分化程度低的鳞癌与分化程度高的相比，其Elafin下调程度更大；与正常黑素细胞相比，黑素瘤细胞的Elafin表达缺失[3]。肿瘤进展过程中，Elafin与NE之间的平衡被打破，Elafin通过其抗蛋白酶、抗增殖等作用在各种皮肤肿瘤发生发展过程中扮演了重要的角色。

1.1 恶性黑素瘤(malignant melanoma，MM) MM是一种高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，占皮肤恶性肿瘤的第三位。黑素瘤中肿瘤细胞Elafin表达缺失[3]，Yu等[4]研究结果显示，Elafin在体内外对黑素瘤细胞均有促凋亡效应，对于正常的黑素细胞则无此效应。Elafin可引起caspase 9活性升高，而caspase 8活性没有改变，并且可观察到p53水平升高，相应的抑制物可抑制促凋亡效应，故Elafin触发的是依赖于p53的内源性凋亡途径。该研究在转录水平和蛋白水平均证实黑素瘤细胞内Elafin表达降低，其相关机制可能是通过转录因子Foxa2表达的表观遗传调节来实现，黑素瘤中Elafin的表达受抑制可能引起抑制增殖及促凋亡作用减弱，导致疾病恶化及肿瘤进展[4，5]。

1.2 鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC) SCC是起源于表皮或附属器角质形成细胞的恶性肿瘤，可发生于皮肤或黏膜，常发生于某些皮肤病的癌前疾病基础上，或由各种癌前期病变演变而来,如日光性角化病[6]。Westin等[7]发现头颈部SCC中Elafin的表达与SCC的分化程度有明显关联，Elafin的表达随着肿瘤的分化程度升高而增加，高分化SCC肿瘤细胞其表达较中、低度分化的SCC肿瘤细胞高，未分化SCC甚至不表达Elafin[7]。更早的文献也提及根据Elafin的表达高低将其作为SCC的分级标准，由此可见，Elafin可作为SCC的分级标志物，但其是否可作为SCC的早期筛查标志，对SCC的进展及预后是否有更明确的指导意义还需进一步研究。

1.3 其他皮肤肿瘤 Elafin还涉及基底细胞癌、Bowen病、角化棘皮瘤、乳房外paget病等。皮肤肿瘤中的相关研究数量不多，其他系统肿瘤与Elafin的相关研究结果可为在皮肤肿瘤中对肿瘤分级、治疗、预后的研究提供借鉴。

2 Elafin与炎症性皮肤病

Elafin在皮肤鳞状上皮中持续表达，在炎症性皮肤条件下表达升高，如银屑病。IL-1β和TNF-α与HNE是角质形成细胞Elafin表达的主要诱导物,这些炎症性细胞因子的调节凸显了Elafin在炎症早期反应中是作为局部细胞分泌的警告性抗蛋白酶[8]。局部蛋白酶抑制物受抑制，炎症反应占主导地位，炎症进展。当局部NE成分增加，而Elafin等蛋白酶抑制剂活性或浓度降低时，机体更易遭受感染[9]。Elafin的活性受多种机体因素的调节，炎症性皮肤病除了常规的抗炎治疗，可考虑Elafin作为新的抗炎药物位点。

2.1 银屑病 银屑病是一种上皮与免疫系统之间的异常反应所致的常见的慢性炎症性皮肤病，多种细胞因子构成的相互作用的网络在银屑病发病中发挥重要作用，其中TNF-α是体内诱导内源性Elafin产生的主要诱导物之一[10]。 如果没有激活的炎症细胞浸润，就没有银屑病的出现。银屑病皮损中Elafin可通过拮抗NE的致炎作用而发挥其抗炎效能。银屑病患者的表皮生长时间较正常人缩短，角质形成细胞增殖速度快，Elafin具有抗增殖作用，可能是通过抑制角质形成细胞的有丝分裂从而发挥其抗增殖作用。血清Elafin水平的变化可反映银屑病病情严重程度，在银屑病病情加重时升高，病情缓解后逐渐降低[11]。有报道称银屑病患者进行环孢素A治疗过程中Elafin血清水平的降低与银屑病PASI评分的改善有一定关系[11]。故Elafin可作为判断银屑病病情严重程度的客观指标。

2.2 感染性皮肤病 感染性皮肤病大体可分为细菌感染、真菌感染以及病毒感染。除了蛋白酶抑制作用，Elafin也有一定的不依赖于其抗蛋白酶能力的抗细菌能力，通过其分子的高阳离子性质导致细胞膜破坏；通过泛素-蛋白酶体通路抑制单核细胞中AP-1和NF-kappaB的活化来抑制LPS刺激的单核细胞趋化蛋白-1形成。血清中的Elafin与LPS结合并抑制其刺激巨噬细胞产生促炎因子TNF-α的作用[2]。Elafin在炎症部位可作为第一道防线抵御多种微生物侵袭，包括细菌、真菌、病毒，限制炎症进展，是应用Elafin治疗感染性皮肤病的依据。

2.3 血管炎 指有中性粒细胞浸润的皮肤血管炎。NE在介导血管壁炎症方面有着很大的作用，介导内皮细胞功能损伤；渗透性屏障功能和抗微生物能力丧失导致了水肿和出血，并有利于血小板黏附和纤维蛋白沉积[8]。Elafin通过抑制NE、蛋白酶3和/或内源性血管弹力酶来阻断血管炎过程，阻断细胞因子诱导和活化过程来减轻系统性炎症和进一步器官损伤[2]，可能有效缓解NE所致损害，与其他抗炎药物结合可能取得更好的疗效。

2.4 其他炎症性皮肤病 Khattri等[11]关于环孢素在特应性皮炎患者中调节炎症性通路的研究提示，Elafin在特应性皮炎中有调节表皮增生和分化的作用。又如酒渣鼻，有研究提示Elafin通过拮抗NE等炎症过程中产生的丝氨酸蛋白酶对机体起保护作用，减轻炎症损害。Elafin在各种炎症性皮肤病中均有所表达，但其表达对疾病诊断或指导意义还需更多研究来证实。

3 Elafin与移植物抗宿主病

移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD)是同种异体骨髓移植中常见的，危及生命的并发症，可分为急性和慢性两类。已有研究结论揭示，IL-2Rα、TNFR1、IL-8等均无法特异性地指导个体GVHD的诊断和预后。Elafin是一种对IL-1和TNF-α产生应答而分泌的抗蛋白酶。基因表达相关研究提示Elafin是由介导GVHD的炎症细胞因子诱导产生的。Elafin作为抗炎因子，能中和中性粒细胞释放的过量破坏性蛋白酶，并减少实验性心脏移植后的组织坏死[12]。Paczesny等[12]研究表明GVHD的皮肤活检标本中Elafin过度表达，高表达Elafin的GVHD皮损组织学上表现为表皮增厚，且在皮肤GVHD的初始阶段，血浆中的Elafin水平显著升高，其水平变化与病情严重程度有一定的关系。与其他已知的危险因素相比，Elafin水平升高的死亡相关风险更大，故Elafin是皮肤GVHD评估诊断和预后价值的重要生物标志物[12]。

4 Elafin与皮肤光老化

光老化是在固有老化基础上叠加慢性UV照射介导的损害，其特征性表现包括表皮的改变、弹性纤维以及胶原纤维网络的损害。中性粒细胞是引起弹性纤维和胶原纤维变性的主要细胞，其可能在光老化病理生理学过程中扮演着重要的角色[13]。 Crispin等[14]研究证实窄谱UVB也可通过快速诱导c-jun和p38家族MAPK的磷酸化诱导Elafin在皮肤中的表达增加。Elafin的抗蛋白酶作用在阻止UV介导的炎症反应中有重要作用，其可减轻中性粒细胞浸润，限制中性粒细胞浸润范围，进而减少NE的释放，阻断其正反馈过程。Elafin与弹性纤维的结合可能是日光性弹性纤维变性的起始事件。定向结合的Elafin对阻止老化进程似乎是至关重要的。Elafin与弹力蛋白结合形成不溶的弹力蛋白更能抵抗NE的消化作用，最终导致光老化皮肤中的弹性纤维积累[14,15]。综上所述，Elafin依赖于其拮抗NE的各种生物学功能，可能作为抗光老化治疗中的有效手段。

5 Elafin与其他皮肤疾病

慢性持久不愈的伤口是以不缓解的炎症、高水平中性粒细胞衍生的弹力蛋白酶和ROS为特征，Elafin在皮肤受伤部位表达增加，拮抗活化的中性粒细胞产生的NE，从而可减轻伤口局部炎症，促进伤口愈合[1]。

6 结语

皮肤科用药类型较为简单，糖皮质激素及免疫抑制剂作为常用药物，其副作用相对较大。以Elafin作为用药靶点可能在多种皮肤疾病的治疗中获得一定的成功。现有弹性蛋白酶抑制剂西维来司钠适用于治疗伴有全身炎性反应综合征的急性肺损伤，其主要是通过选择性抑制中性粒细胞释放NE，从而减轻炎症[16]。将NE抑制剂作为皮肤科的抗炎用药可能有一定效果，但如何保证系统性应用西维来司钠等弹力蛋白酶抑制剂后在皮肤局部富集，从而发挥作用，可能还需更多的研究支持。

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(收稿：2015-11-25)

Elafin and some skin diseases

XUQiuyun,JIChao,CHENGBo.

DepartmentofDermatology,TheFirstHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China

CHENBBo,E-mail:chengbo630415@126.com

Elafin is an endogenous specific inhibitor of neutrophil elastase (NE) which displays anti-proliferation and anti-inflammatory properties by antagonizing NE. Elafin plays a significant role in multiple skin diseases such as melanoma, psoriasis, vasculitis, graft versus host disease, etc. In this paper the role of elafin in some skin diseases is reviewed.

Elafin; neutrophil

福建医科大学附属第一医院皮肤科，福州，350005

程波，E-mail: chengbo630415@126.com