张 芳 张锡宝

·综述·

角蛋白鱼鳞病研究进展

张 芳1张锡宝2

角蛋白鱼鳞病即由角蛋白基因缺陷所致的鱼鳞病，其致病基因主要是角蛋白1、角蛋白2和角蛋白10基因。本文详细介绍了先天性大疱性鱼鳞病样红皮病和Siemens大疱性鱼鳞病基因突变的遗传学特点和基因型与临床表型的关系，以及另外四种少见角蛋白鱼鳞病的临床特征及基因遗传学特点。

角蛋白； 鱼鳞病

2009年世界鱼鳞病大会将所有因角蛋白基因缺陷引起的鱼鳞病全部归类为角蛋白鱼鳞病(Keratinopathic ichthyoses,KPI)，主要包括先天性大疱性鱼鳞病样红皮病(Congenital bullous ichthyosiform erythroderma,BCIE)和Siemens大疱性鱼鳞病(ichthyosis bullosa of Siemens,IBS)两大类，另外还有一些少见的类型，如环状表皮松解性鱼鳞病(Annular epidermolytic ichthyosis，AEI)，Curth-Macklin型豪猪状鱼鳞病(IHCM)，常染色体隐性遗传表皮松解性鱼鳞病(Autosomal recessive epidermolytic ichthyosis，AREI)和线状表皮松解性角化过度症(Linear epidermolytic hyperkeratosis，LEH))[1]。引起角蛋白鱼鳞病的致病基因主要是角蛋白1(KRT1)、角蛋白2(KRT2)和角蛋白10(KRT10)基因，由于基底上层角质形成细胞的角蛋白表达缺陷引起了共同的病理学特征，即表皮松解性角化过度，在临床上则表现为不同程度的大疱、角化和鳞屑堆积。

1 先天性大疱性鱼鳞病样红皮病

先天性大疱性鱼鳞病样红皮病又被称为表皮松解性角化过度型鱼鳞病(Epidermolytic Hyperkeratosis, EHK)，在国外发病率约为1/10万～1/30万，临床表现为出生时广泛的水疱、鳞屑伴红皮症，随年龄增长，水疱和红皮症状逐渐消失，表现为以屈侧和间擦部位为主的疣状角化过度，易伴发掌跖角化。由于感染、体液丢失和电解质紊乱导致其死亡率较高。约半数以上患者为散发病例，遗传学连锁分析[2]和转基因小鼠研究[3]已证实该病为KRT1和KRT10基因突变所致。BCIE部分患者可伴发掌趾角化症(Palmoplantar keratoderma,PPK)且临床严重程度不一，在Arin等[4]收集的28 个家系中，可见KRT1突变者常伴发PPK，而KRT10突变的患者多不伴发。但目前已有个别报道KRT10突变患者也伴有严重的PPK。有学者考虑KRT10突变患者不易伴发PPK，可能为掌跖部表达KRT9，可代偿性替代KRT10的功能缺失，而KRT1突变患者，却没有类似代偿性表达，另外个别KRT10突变患者也出现PPK可能是KRT9代偿表达不足引起[5]。

BCIE患者的突变类型多为单个碱基的杂合突变引起单个氨基酸置换，但也有个案显示KRT10基因出现双碱基突变导致相邻两个氨基酸的置换。同大多其他的角蛋白基因类似，KRT1和KRT10的突变位点通常位于H1头区以及1A或2B螺旋杆状区，这些区域有高度保守的氨基酸序列[6]。在螺旋杆区的七肽(a-b-c-d-e-f-g)位置中，“a”和“d”位置的疏水氨基酸形成的疏水作用力，是蛋白质之间相互关联的主要驱动力，故该位置的突变常可引起更严重的临床表型。Osawa等[7]报道了1例发生在KRT1的2B区p.Leu486Arg突变，导致七肽“a”位置的亮氨酸被精氨酸替代，出现了广泛的BCIE和严重的PPK表型。Sung等[8]报道了1例发生在KRT1的2B区p.Glu478Asp突变，导致七肽序列中“g”位置的谷氨酸被天冬氨酸所取代，其关联的临床表型轻微，但比之前报道的相同位点突变(p.Glu478Gln和p.Glu478Lys)临床表型更重，作者认为谷氨酸和天冬氨酸均为极性酸性氨基酸，故发生替代后氨基酸末端电荷并未发生改变，因此对蛋白之间的相互作用影响较小，并不引起严重的临床表型。还有1例发生在KRT1非螺旋区的L12突变，患者仅出现轻微的BCIE及PPK，并未出现红皮症及厚层鳞屑[9]。这些报道表明，突变位点在螺旋杆区的七肽位置和氨基酸置换前后理化性质的差异将影响临床表型的严重程度。此外，值得一提的是发生在KRT10的突变位点较集中，约50%的突变均发生于1A的HIP区第156位密码子，导致精氨酸被半胱氨酸或组氨酸等替换，该位点精氨酸位于CpG岛，在所有的I型角蛋白中都具有高度保守性，对甲基化敏感[4]。

2 Siemens大疱性鱼鳞病

Siemens大疱性鱼鳞病是一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病，由Siemens于1937年首次描述并命名。与BCIE相比，IBS的发病率更低，临床表现更轻微，IBS无红皮病表现，出生时皮肤可为正常或有轻度的水疱，随后变为四肢的苔藓样角化过度及蜕皮现象，好发部位为关节、手足背面及皱褶部位，掌跖一般不受累。它与BCIE的组织病理学变化类似，主要表现为表皮松解性角化过度，颗粒层及棘细胞层空泡变性伴细胞松解现象。但IBS的松解部位较BCIE的病变位置更表浅，仅累及颗粒层和棘层上部。超微结构显示棘层及颗粒层角质形成细胞内水肿及异常聚集的不规则张力丝团块[10]。由于两者的后期临床表现及组织病理学都较类似，有时很难区分，故基因检测分析鉴别是必要的。

1994年Kremer等[11]和Rothnagel等[12]先后通过连锁分析和突变检测证实Siemens大疱性鱼鳞病的致病基因为KRT2基因。IBS患者的KRT2基因突变位点大多集中于1A和2B区的错义突变，目前仅报道有1个家系突变位于H1区[13]，其中位于2B区的c.1459G>A(E476K)突变频率最高，约占所有突变的50%左右。Suga等[14]报道了两个均位于2B区的E476K和E487D家系突变，E476K关联的家系临床表型严重曾被首诊为BCIE，而E487D关联家系发病较迟且表型轻微，作者认为E476K突变引起2B区七肽重复序列中"d"位置的氨基酸电荷改变，因此造成了更严重的临床表型。Rothnagel等[12]报道6个IBS家系中有5个家系突变点均为2B区E476K，但比较这几个家系的临床表型亦不尽相同，其中有两个家系临床表现较重曾被首诊为BCIE，而另一个家系较其他几个家系相比皮损范围明显较小，作者认为这种差异可能归因于不同个体的角蛋白基因表达或者组织细胞反应于异常角蛋白丝的特质差异，甚至与环境如温度或湿度的影响有关。而即使是同一家系内同一位点突变的不同患者间临床表型也有很大差异，如陈荃等[15]报道的IBS家系中先证者水疱和鳞屑较重，曾有反复皮肤感染症状，但其母亲和妹妹皮损表现却很轻，Kremer等[11]报道的一家系7例患者中有2例有反复发作的脓疱病史。故目前对IBS的基因型与临床表型之间是否存在相关性还无定论。

3 环状表皮松解性鱼鳞病

该病是由Sahn等[16]于1992年首次报道，描述了1例躯干和四肢近端表现为环形和多环形红色斑块的患者，但组织病理学表现为典型的表皮松解性角化过度，电镜观察可见核周不规则的张力丝环绕，故提出它是BCIE表型的一种特殊变异型。该病主要以间歇性发展的多环形红斑或鳞屑性斑块为特征，在临床上有时需鉴别于银屑病和体癣，部分患者在出生时伴有大疱，青春期后皮损得到改善。到目前为止一共陆续报道了9个这样的AEI家系[17,18]，有6个家系进行了基因检测，其中2个家系为发生在KRT1的2B区突变，且都伴有PPK，另外4个为KRT10突变，1例发生在1A区，3例在2B区。

4 Curth-Macklin型豪猪状鱼鳞病

Curth-Macklin型豪猪状鱼鳞病首先是在1954由Curth和Macklin报道，为少见的常染色体显性遗传性疾病，临床上主要表现为广泛的钉状或疣状暗褐色角化过度性斑块，主要累及指/趾、膝和手肘关节部位，常伴严重的残毁性掌跖角化；电镜观察可见颗粒层和棘细胞上层双核细胞及核周包壳结构形成，伴核周空泡化[19]。目前所报道的致病位点多位于KRT1的V2尾区，由于该区域存在重要的甘氨酸循环结构，其提供弱疏水性和氢键，连接并相互作用于KRT10和兜甲蛋白等其它角质包膜相关蛋白。因此，当该结构缺陷时，会影响角蛋白中间丝与角质包膜的相互作用[20,21]。

5 常染色体隐性遗传表皮松解性鱼鳞病

到目前为止共报道了5个常染色体隐性遗传的表皮松解性鱼鳞病家系，不同于常染色体显性遗传的BCIE，后者通常为KRT1或KRT10基因发生错义突变导致氨基酸置换，而前者主要是KRT10基因发生无义突变导致肽链缩短[22]。ARIE的临床表型通常较BCIE更温和，研究发现ARIE患者表皮松解的基底上层角质形成细胞内出现K16/K6和K17(通常在伤口愈合的表皮内被强烈诱导表达)的上调表达，并可与K1形成不太稳定的异二聚体，这种代偿性表达可能有助于改善皮肤脆性和细胞溶解[23]。此外，所报道的ARIE家系中仅纯合突变的患者出现临床表型，而杂合突变的成员均不受累，推测其KRT10多肽可从正常的等位基因衍生并足以维持正常的临床表型。那么这是否意味着可通过基因敲除或基因沉默KRT10突变体的等位基因来治疗常染色体显性遗传的BCIE患者将很有意义[24]。

6 线状表皮松解性角化过度症

该病为线状表皮痣的一个罕见亚型，其临床特点与其他表皮痣无异，但组织病理学显示典型的表皮松解性角化过度。Samuelov等[25]近期报道了1例LEH患者，通过在皮损区直接行cDNA测序发现其KRT10在体细胞发生杂合突变，但在外周血和正常皮损内未检测到此突变，考虑为胚胎发育早期阶段的合子后突变所致。Chassaing等[26]报道了两例父母患有线状表皮松解性角化过度症的患儿出生时均伴发严重的BCIE，且因严重感染死于败血症，对其父母行基因检测发现分别为KRT1基因的高度保守区1A和2B区发生突变。目前研究表明该患者临床表型由K1或K10基因合子后突变产生的体细胞基因嵌合所致，但如果合子后突变发生在性腺细胞，则会导致遗传[27]。目前已有较多报道证实LEH患者的后代易发生严重的泛发性BCIE，故进行产前临床咨询很有必要[28]。

7 结语

目前国内对角蛋白鱼鳞病的认识还比较局限，行基因突变的检测和筛查很有必要，其将对我们明确诊断、累积丰富的遗传学资料甚至遗传咨询和产前诊断都很有帮助。而后期建立动物模型，在基因水平深入角蛋白功能学研究将成为重点，期望能通过基因诊断和治疗以彻底改善患者生活质量。

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(收稿：2015-08-10 修回：2015-08-29)

Advances in keratinopathic ichthyoses

ZHANGFang1,ZHANGXibao2.

1.DepartmentofDermatology,TaiheHospital,AffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan,Hubei442000,China; 2.GuangzhouInstituteofDermatology,Guangzhou510095,China

ZHANGXibao,E-mail:zxibao@126.com

Keratinopathic ichthyoses is a class of ichthyoses caused by genetic defect of keratin. The major pathogenic genes includes keratin 1, keratin 2 and keratin 10. This review described the genetic characteristics of gene mutation and discussed the relationship between the genotype and phenotype in congenital bullous ichthyosiform erythroderma and ichthyosis bullosa of siemens, as well as the clinical features and genetics characteristics of other four rare keratinopathic ichthyoses.

keratin; ichthyoses

1湖北医药学院附属太和医院皮肤病中心，湖北十堰，442000

2广州市皮肤病防治所，广州，510095

张锡宝，E-mail: zxibao@126.com