都芳鹃，卢 燕，杨茂梧，李之慧

1.泰山医学院附属山东省聊城市第二人民医院消化内科，山东 聊城252601;2.聊城市人民医院消化内科

肝窦阻塞综合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)临床少见，而并发单纯骨髓红系抑制者尚未见报道，现发现1 例报道如下。

病例 患者，女，21 岁，因“腹胀、尿黄、皮肤巩膜黄染7 d，发热3 d”于2013 年10 月18 日入院。患者于1 周前无明显诱因出现纳差、腹胀、恶心，呕吐胃内容物，腹泻，大便不成形，2次/d，2 d 后腹泻停止，同时发现尿黄，皮肤巩膜黄染，在家按“胃病”治疗，上述症状进行性加重，3 d 前发热，体温最高达38 ℃，但无咳嗽、咳痰，无鼻塞、流涕、头疼、胸闷等症状，按“感冒”治疗无效。2013 年10 月18 日来我院就诊，门诊肝功:ALT 921 U/L，AST 2 230 U/L，TBIL 191. 2 μmol/L，CBIL 141. 3 μmol/L，总蛋白58.2 g/L，白蛋白31.9 g/L，前白蛋白78 mg/L，GGT 210 U/L，ALP 327 U/L，总胆汁酸186.0 μmol/L;肾功:正常;血常规;WBC 19.99×109/L，N%76.9，L% 13.8，HB 110 g/L，PLT 196×109/L;JP 大便OB(+)，尿胆红素(+ + +)，降钙素原0.74，血氨120 μmol/L，甲、乙、丙、丁、戊肝炎标志物均阴性。腹部B 超:肝脏增大、回声不均，胆囊不充盈，脾大，腹腔积液，右侧胸腔积液。自发病以来，体质量增加约4 kg。患者1 年前曾因荨麻疹于我院皮肤科就诊，经治疗痊愈;7 个月前再次出现荨麻疹，于当地口服中药汤剂70 余剂，皮疹消退，于3 d 前停药。入院查体:全身皮肤黏膜、巩膜重度黄染，心脏无异常，右下肺呼吸音消失，肝脏上缘在右锁骨中线第4 肋间，下缘肋下1 cm，剑突下2 cm，脾未及，腹水征阳性，双下肢凹陷性水肿。入院后反复多次化验(各项指标在住院期间的变化幅度如下所示)，肝功:ALT 636 ～208 U/L，AST 1 210 ～87 U/L;TBIL 289 ～33.1 μmol/L;直接胆红素:172 ～24.5 μmol/ L，白蛋白26.3 ～43.7 g/L，前白蛋白2 ～236 mg/L，γ-GT 379 ～42 U/L，ALP 327 ～144 U/L，PT 29 ～10.2 s，纤维蛋白原1.67 ～2.276 g/L，国际标准化比值2.41 ～0.87，血氨93 ～193 μmol/ L;血常规:白细胞(21.76 ～3.01)×109/L，中性粒细胞90.6% ～正常，红细胞(4.13 ～1.95)×1012/L，血红蛋白110 ～55 g/L，血小板(246 ～99)×109/L;胸片:左下肺感染;腹水常规检查:单核细胞0.7%，多核细胞0.3%，李凡他实验可疑，细胞计数230 ×106/L;腹水生化:腹水蛋白19.5 g/L，腹水GS 5. 34 mmol/L，腹水LDH 215 U/L，腹水胆固醇0.76 mmol/L。腹水甘油三酯0.55 mmol/L，腹水涂片未查到抗酸杆菌;上腹部CT:符合SOS 改变，腹水，双侧胸腔积液，脾大，胆囊壁厚(见图1 ～4)。促甲状腺激素:1.01 μIU/ml;游离三碘甲状腺原氨酸:2.27 μmol/L，游离甲状腺素:18.07 μmol/L;贫血三项:VB12、叶酸正常，铁蛋白＞2 000 ng/ml。

入院后给予天晴甘美、思美泰、促肝细胞生长素、优斯佛、甲泼尼龙(40 mg，2 次/d)、白蛋白、球蛋白、胸腺肽、控制感染等综合治疗，同时行血浆置换3 次(每次置换血浆2 000 ml)，患者肝酶、血胆红素逐渐下降，血凝逐渐正常，胸腹水逐渐变为少量，激素逐渐减量。入院第17 天(11 月3 日):血常规示白细胞4.41 ×109/L，红细胞2.30 ×1012/L，血红蛋白64 g/L，血小板99 ×109/L;11 月4 日血常规:白细胞3.01 ×109/L，血红蛋白59 g/L↓，红细胞2.09 ×1012/L，血小板103 ×109/L;11 月5日血常规:白细胞6.08×109/L，血红蛋白60 g/L，红细胞2.15×1012/L，血小板123 ×109/L;11 月9 日血常规:白细胞11.31 ×109/L，血红蛋白55 g/L，红细胞1.95 ×1012/L，血小板125 ×109/L，发现外周血白细胞、血小板迅速恢复正常，呈一过性降低，而血红蛋白呈进行性下降，11 月9 日行骨髓穿刺(见图5)，示红系比例降低，考虑与肝功能损伤、高胆红素血症致骨髓抑制有关，加用再造生血片、补充叶酸、B12、右旋糖苷铁等造血原料。11 月11 日血常规:白细胞12.37×109/L，血红蛋白62 g/L，红细胞2.14 ×1012/L，血小板222 ×109/L;PT 10.2 s，国际标准化比值0.87，纤维蛋白原1.67 g/L，活化部分凝血酶时间26.6 s，凝血酶时间21 s。于2013 年11 月14 日患者出院，出院后继续口服降酶、祛黄、生血药物，激素逐渐减量至停用。2013 年12月10 日，复查肝功、血常规、血凝均正常，胸腹水消失。最后诊断:SOS 并骨髓红系抑制。

图1 门静脉右支周围见低密度影包绕;图2 门静脉主干周围见低密度影，呈“套袖征”;图3 胆囊壁增厚，胆囊炎，脾大;图4 双侧胸腔积液、腹水Fig 1 Low density shadow around the right branch of the portal vein;Fig 2 Low density shadow around the portal vein，as“sleeve syndrome”;Fig 3 Gallbladder wall thickening，cholecystitis，splenomegaly;Fig 4 Bilateral pleural effusion，ascites

图5 骨髓红系比例减少Fig 5 The proportion of bone marrow red was reduced

讨论 SOS 以前被称为肝小静脉闭塞症(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)。既往认为该病为罕见病，目前随着认识的提高和医学的发展，认为该病为少见病，但仍需引起临床注意。该病病因较为复杂，目前公认病因有2 大类:一是进食含有吡咯双烷生物碱植物或被其污染的谷类，二是抗癌的化疗药物和免疫抑制剂的应用及骨髓移植、造血干细胞移植、肝肾移植、免疫抑制剂治疗、放疗后。西方发达国家以后一种为主要原因，我国及贫穷国家以前一种原因为主。植物中的某些生物碱中毒是导致SOS 的重要因素。吡咯里西啶类生物碱(PAS)是最重要的植物性肝毒成分。PAS 广泛存在于有花植物中，如野百合、天芥菜、毛束草、款冬叶、千里光、猪屎豆、玻璃草及土三七等。据文献报道，世界上约有3%的有花植物，即6 000 余种植物中含有PAS［1-2］。我国自1980 年以来报道最多的是土三七。该患者曾经在门诊长期口服中药治疗皮肤病，虽然无法知道中药的确切成分，但可能含有某种导致SOS 的成分，凡长期、大量服用中药的患者，只要临床具备体质量增加、肝肿大疼痛、黄疸、腹水，就应高度警惕SOS 存在的可能。

PAS 是肝脏脱氢形成具有一个或多个高反应(亲电子)中心的吡咯样衍生物，吡咯环与羟基、酰基、羧基端支链等相连，这些代谢产物可迅速与亲核组织结构起反应形成“结合吡咯”，后者具有化学活性并起烷化剂作用。另外，PAS 及其衍生物需通过细胞色素P450、微粒体单氧合酶、谷胱甘肽转硫酶代谢，在此代谢过程对肝脏产生毒性作用，引起DNA-DNA 交联及DNA-蛋白质交联，造成P53 基因突变，影响肝细胞周期，引起肝窦内皮细胞、血管内皮细胞及周围肝细胞损伤。随后纤维蛋白相关抗体沉积于内皮下，这些聚合物和血管腔内停滞的液体、细胞碎片，逐渐阻塞了静脉回流，导致肝窦高压，后纤维组织增生进而导致管腔狭窄、闭塞。该病的主要病理变化是肝小静脉的内膜炎性改变及其纤维化。组织学虽为诊断金标准，但由于可能存在血小板减少、凝血异常和广泛的腹水等肝脏活检禁忌证，此项检查经常被推迟，且轻症患者病变分布可能不均匀，活检率可能不高。本文认为以临床特征(体质量增加、痛性肝肿大及黄疸)为线索，以超声、CT、MRI 及化验检查为客观依据，综合分析，确定诊断。

该病目前无特效治疗方法，轻者经降酶、祛黄、利尿、激素治疗，预后好，重者需在前述治疗的基础上行TIPS、人工肝甚至肝移植，预后差。该病发病过程中可以并发骨髓抑制，既可以三系均被抑制，也可以单纯一系被抑制，一旦发生，应在积极治疗原发病的基础上分别对待，可应用集落细胞刺激因子、升白药物、补充造血原料(铁剂、叶酸、VitB12)、输注成分血等。随着SOS 的缓解，骨髓抑制即可逐渐缓解，但会滞后2 ～3 周的时间。

［1］ Stegelmeier BL，Edgar JA，Colegate SM，et al. Pyrrolizidine alkaloid plants，metabolism and toxicity ［J］. J Nat Toxins，1999，8(1):95-116.

［2］ Culvenor CCJ. Alkaloids and human，disease ［M］. Smith RL，Bababunini EA，eds. Toxicology in the tropics. Lon-don:Taylor and Francis Ltd，1980:1134-1140.