李 骥，李久荣，王 娟，王 强，杨 红

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1.消化内科;2.内科，北京100730

病例 患者，男，59 岁，因“反复腹痛7 个月，加重3 个月”入院。患者于入院7 个月前出现右上腹持续性钝痛，视觉模拟评分(VAS)2 分，与体位、进食无关。4 个月前于外院诊断为“胆石症”，并行胆囊切除术。术后1 个月腹痛变为右中下腹剧烈钝痛，VAS 达10 分，伴排稀水样便，2 ～3 次/d。1 个月前于外院行消化内镜提示贲门溃疡、肠吻合口溃疡，病理:急慢性炎症，考虑为“克罗恩病可能性大”，予美沙拉秦和埃美索拉唑等治疗，腹痛无改善。2 周前出现午后低热，体温最高37.8 ℃，无盗汗。近3 个月体质量下降16 kg。1 年来反复出现痛性口腔溃疡。无外阴溃疡、皮疹、虹膜炎。既往史:23 岁时出现右下腹痛、腹泻，外院肠镜示“回盲部病变”，行回盲部切除术，病理不详，予中药治疗5 年，期间曾反复出现口腔溃疡，胃镜示“食管多发溃疡”，经中药治疗后痊愈。39 岁时患肺结核，已治愈。56 岁时因大量蛋白尿经肾脏穿刺病理诊断为膜性肾病，予激素及环磷酰胺治疗1 年后改用他克莫司，治疗2 mg，2 次/d，根据血药浓度调整剂量，近1 年未测血药浓度，入院时服1.5 mg，2 次/d。查体:血压146/76 mmHg，体温37 ℃，消瘦，粗测视力正常，颊黏膜多发不规则溃疡，腹软，右下腹深压痛，无反跳痛，未扪及腹部包块，未见肛周病变。查血常规:WBC 11.39 ×109/L，HGB 102 g/L，PLT 450 ×109/L;24 h 尿蛋白定量0.55 g。粪便潜血阳性，粪便病原学检查阴性。血ALB、Cr 及ALT 正常。超敏C 反应蛋白(hsCRP)15.05 mg/L。纤维蛋白原5.58 g/L。全血他克莫司谷浓度9.9 ng/ml。巨细胞病毒抗原及DNA 阴性。抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物阴性。针刺试验阴性。补体、免疫球蛋白3 项正常。腹部超声:肠系膜上、下动静脉未见明显异常。胸腹盆CT 平扫示肺部陈旧结核灶;部分小肠积气、扩张伴液平。胃镜示食管下段、贲门后壁溃疡(见图1)，结肠镜示吻合口环周溃疡(见图2)，病理均为急慢性炎症。入院后予美沙拉秦、埃美索拉唑等治疗。入院次日出现右膝关节肿痛，第4 天突发右眼失明，急诊眼底镜检查和头颅MRI 未见异常。考虑系统性血管炎可能性大，建议行眼底荧光血管造影法检查及激素治疗，患者因顾虑药物副作用拒绝检查及激素用药。遂予葛根素注射液、甲钴胺及盐酸卡替洛尔滴眼液治疗。1 d 后右眼有光感，1 周后右眼视力0.01，复查眼底示黄斑周围水肿，考虑视网膜血管炎、右黄斑小血管闭塞可能性大。鉴于肾脏病变稳定，他克莫司血药浓度偏高，将其减少至1.5 mg，2 次/d，3 d 后腹痛减轻，1 周后查血药浓度为5.3 ng/ml，2 周后仅有间断右下腹痛，VAS 3 分，右眼可看清近距离物体，腹泻、低热、关节痛缓解，口腔溃疡好转，hsCRP 降至正常。院外监测他克莫司血药浓度为3 ～5 ng/ml，腹痛逐渐缓解，口腔溃疡消失。半年后查消化内镜示食管下段、贲门溃疡、吻合口溃疡完全愈合。随访3 年，患者无复发。

图1 患者入院时胃镜检查 A:食管下段纵行深溃疡;B:贲门处圆形溃疡;图2 患者入院时结肠镜检查见吻合口环周溃疡Fig 1 Gastroscopy pictures at admission;A:a deep longitudinal ulcer in the lower esophagus;B:a round ulcer in the posterior cardia;Fig 2 Colonoscopy results at admission:a circumferential ulcer at anastomosis

讨论 该患者临床表现为反复痛性口腔溃疡、剧烈腹痛、消化道多发溃疡和突发右眼失明，后期出现可疑视网膜血管炎眼底改变，年轻时曾有性质不明的口腔溃疡和回盲部溃疡;另出现发热、关节痛及炎症指标升高，综合考虑为系统性血管炎可能性大。但是疑问在于:患者由于膜性肾病曾长期服用糖皮质激素，目前一直服用免疫抑制剂他克莫司，并维持较高的血药浓度，为什么还会出现血管炎疾病活动?带着这个疑问我们努力追寻潜在的病因。经过分析，逐渐将目标锁定在了血药浓度偏高的他克莫司。

他克莫司属于钙调神经磷酸酶抑制剂，多用于移植后抗排异、自身免疫性疾病的治疗，也有用于肠白塞氏病治疗的个案报道［1］。其副作用包括可逆性后部脑病综合征、血栓性微血管病，推测其机制是该药可收缩血管导致血管内皮损伤、血管舒缩功能失调，进而造成机体微循环紊乱和血栓形成［2］。他克莫司用于治疗膜性肾病的血药浓度标准多参照肾移植术后的标准，用药1 年以上且肾脏病情稳定时目标浓度为3 ～7 ng/ml［3］。该患者他克莫司浓度过高，可能使原有的血管病变加重，造成靶器官缺血甚至坏死，出现如剧烈腹痛、大的消化道溃疡、右黄斑小血管栓塞等表现。患者诊治过程中，鉴于患者膜性肾病稳定，遂将他克莫司逐渐减量，药物血药浓度随之下降，上述症状也相应减轻，最终症状完全缓解、消化道溃疡愈合。药物减量后的临床症状及内镜下改善也进一步印证了他克莫司所致血管病变在该患者发病中的决定性作用。

能否用他克莫司副作用解释病情全貌?答案是否定的。一般来说，药物诱发的血管炎为小血管炎表现，常表现为关节肿痛、皮疹，可累及肾脏、肺、消化道、中枢神经系统、眼睛。其诊断依据是血管炎的临床表现与药物使用之间存在相关性，且药物停用后相应症状改善或消失;血清抗中性粒细胞胞浆抗体阳性;排除其他原因所致血管炎［4-5］。该患者在药物减量后症状明显改善，最后痊愈，ANCA 阴性，均不支持他克莫司所致血管炎。另外，患者既往反复口腔溃疡史、回盲部溃疡史是否完全独立于本次发病?这些都让我们思考患者是否合并原发性系统血管炎(如白塞病)，由于病理没有给我们更多的证据，疾病的诊断只能希望在随访中得到证实。

综上，该患者诊治过程给我们如下提示:重视药物与病情的相关性，警惕药物不良反应;在无法获取特异性的诊断证据确诊时，综合分析临床表现及治疗反应，尽可能寻找诊断线索，在严密监测下进行治疗，是诊治疑难疾病的唯一选择。

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