洪金鹏，王兆林，王俊科，晏双龙，于晓辉，白德成

1.兰州大学基础医学院，甘肃 兰州730050;2.兰州大学第二医院;3.兰州军区兰州总医院消化科

药物性肝炎(drug-induced liver inflammation，DILI)是因药物及肝毒性物质所致的肝脏损伤。随着我国医药市场的发展，治疗各种疾病的药物层出不穷，给患者的健康带来了很大的益处。但某些药物对肝脏的损伤也屡见不鲜，DILI 的发病率呈上升趋势。据统计，目前市场上约有近3 万种药品，至少有1 100 种药物具有潜在的肝毒性。在治疗此类疾病的过程中，判断肝脏炎症反应及预后除了谷丙转氨酶和谷草转氨酶之外，由损伤的肝细胞以自分泌方式分泌的细胞因子也是重要的检测项目，如白细胞介素-8、巨噬细胞移动抑制因子等［1］。本研究通过检测31 例用异甘草酸镁治疗的DILI 过程中白细胞介素-6(IL-6)和降钙素原(PCT)的变化，进一步探讨这两个细胞因子在DILI 中的作用，以及对病情及预后判断的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014 年1 月-2014 年10 月兰州军区兰州总医院消化内科收治住院的31 例肝细胞型DILI 患者，诊断标准按照2013 年美国FDA《药物性肝炎指南》判断［2］。所有患者总胆红素(TBIL)均在正常范围之内(3.42 ～20.50 μmol/L)。男18 例，女13例;年龄16 ～60 岁，平均年龄(41.9 ±11.4)岁。服用中药13 例，感冒药9 例，抗结核药5 例，免疫抑制剂2例，染发2 例。

1.2 治疗方法 所有患者入院后均使用异甘草酸镁注射液，剂量为200 g/d，用法为4 支异甘草酸镁注射液(江苏正大天晴药业股份有限公司生产，规格为10 ml∶50 g)加入10%葡萄糖溶液250 ml 中静脉滴注，1次/d，疗程2 ～3 周。同时静脉滴注能量、维生素等支持治疗。

1.3 观察指标 采集患者清晨空腹静脉血，离心10 min，将血清保存在-20 ℃冰箱中。按说明书用IL-6和PCT 罗氏免疫分析试剂盒(上海生物制品研究所)测定患者治疗前及治疗后1 周、2 周IL-6 和PCT 含量。同时，采用日本日立-7600 生化分析仪检测ALT、AST等指标。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0 软件进行数据分析，计量资料用s 表示，采用单因素方差分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

与治疗前比较，异甘草酸酶注射液治疗后1 周ALT、AST、IL-6、PCT 下降明显，差异有统计学意义(F=22.68、30.50、11.66、19.66，P 均＜0.05);治疗后2周ALT、AST、IL-6 和PCT 与治疗前比较下降更明显，差异有统计学意义(F=63.12、63.45、11.70、56.08，P均＜0.05，见表1)。

表1 异甘草酸镁治疗DILI 炎症反应指标变化(s)Tab 1 The changes of indexes of DILI treated by magnesium isoglycyrrhizinate(s)

表1 异甘草酸镁治疗DILI 炎症反应指标变化(s)Tab 1 The changes of indexes of DILI treated by magnesium isoglycyrrhizinate(s)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05。

ALT(U/L) AST(U/L) IL-6(pg/L) PCT(ng/L)治疗前 610.0 ±360.4 396.0 ±232.1 14.00 ±12.59 1.36 ±0.72治疗后1 周 249.0 ±205.5* 145.9 ±87.9* 12.30 ±11.40* 0.68 ±0.45*治疗后2 周 84.2 ±43.0* 57.0 ±22.8* 5.63 ±4.89* 0.32 ±0.27*

3 讨论

大多数药物需经过肝脏代谢后排出体外，因而肝脏是药物损伤的主要靶器官。姚飞等［3］通过对9 355例DILI 进行统计分析后发现，引起DILI 病因中以中草药、抗结核药、抗微生物药、解热镇痛药、抗肿瘤药最为多见。在临床上，DILI 多表现为各种急慢性肝病，其中急性肝病占90%以上［4］。在欧美地区，DILI 约占急性肝功能衰竭的30%～40%。其损伤机制主要是药物或其代谢产物在肝内直接损伤线粒体和微粒体等细胞器，或通过CYP450 代谢产生亲电子基、自由基、氧基等毒性物质，使胞质膜和细胞器发生脂质过氧化导致膜功能破坏，或与肝细胞内的蛋白质或核酸共价结合引起酶功能损害，导致肝细胞坏死。其次，药物通过自身免疫机制致病［5］。多数DILI 患者在停药对症治疗后可逐渐恢复，但严重者可危及生命，因此，对DILI的病情和预后的判断尤为重要，但现有的临床检测指标除了ALT 最为敏感外，尚无其他更为敏感的指标。

目前，ALT 和AST 是肝脏损伤的常用检验指标，当肝细胞线粒体和细胞膜损伤时，引起ALT 和AST 释放入血，使其血清ALT 和AST 水平升高［6-7］。近年来，关于炎症因子对靶器官的损伤及对疾病炎症程度和预后的判断成为一个研究热点，如IL-1β、TNF-α、IFN-γ、VEGF-A 等。Ramm 等［8］研究发现，DILI 也可导致IL-1β、IFN-γ、IL-8 等炎症因子异常升高，加重肝脏损伤。白秀平等［9］研究发现IL-6 在非酒精性脂肪性肝病中发挥重要的促炎作用。也有研究［10］认为IL-6 作为一种炎症细胞因子，介导肝脏炎症反应是通过对Kupffer细胞和肝细胞的作用，诱导肝细胞死亡或促进肝细胞再生。杜斌等［11］研究提示在急性肝损伤时，多种因素可刺激肝Kupffer 细胞和血管内皮细胞等产生大量的IL-6 和PCT，IL-6 又可诱导肝细胞急性期反应，刺激肝细胞产生C 反应蛋白和纤维蛋白原，加重肝细胞损伤。但另有研究［12］认为PCT 抑制IL-6 的生成。但对IL-6 和PCT 在DILI 中的作用，及其在DILI 治疗前后是否有变化鲜有文献报道。

本研究发现，31 例DILI 患者在使用异甘草酸镁注射液治疗后，绝大多数在治疗后2 周肝功能恢复正常，验证了异甘草酸镁有明显抑制肝细胞炎症反应的作用，这同国内外现有的报道一致［13-15］。在肝功能恢复的同时，IL-6 和PCT 水平也下降，尤其以IL-6 下降最为显著，特别是在治疗的第2 周ALT 和AST 还没有降至正常时，IL-6 已经正常，PCT 的降低虽滞后，但已接近正常，提示IL-6 和PCT 的浓度与肝脏的炎症程度呈正相关，随着肝细胞炎症的控制和DILI 病情的缓解降至正常水平。由此可见，IL-6 和PCT 不但是DILI 重要的促炎因子，而且可作为判断肝脏炎症和预后的重要的灵敏的实验学指标，值得在临床中推广应用。

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