张博淼，王锡山，迟 强，李大川，王宏志

哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科，黑龙江 哈尔滨150086

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是近20 年才被准确定义的一种具有恶性侵袭性的肿瘤。目前外科手术切除仍是治疗GIST 的主要方法，手术必须遵循整块切除原则(R0 resection)，GIST 的边界清晰，大部分还有薄膜，很容易做到病理切缘阴性，所以肠道来源的GIST 可以通过肠道部分切除，达到较好的治疗效果［1-2］。GIST 的复发是当前医疗界面临的最大难题，尽管已经达到了组织病理学所要求的切除范围，可还有40% ～60%的患者会出现原发灶、肝和腹膜的复发［3］。本研究旨在阐述肠道来源的GIST 的临床及病理特点，总结和优化组织病理学和免疫学诊疗方法，分析相关因素，提高患者的生存率和预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(作者张博淼、王锡山均曾工作于该医院，后因工作原因调到哈尔滨医科大学附属第二医院)1985 年4 月-2009 年6 月接受手术治疗并经病理证实病灶位于肠道的GIST 83 例，男42 例，女41 例，年龄16 ～74 岁，平均年龄(51.41 ±12.5)岁。部分病例重新进行病理切片观察核分裂象，并进行免疫组化。

由于临床病例原发部位均局限于肠道，而Fletcher等提出的恶性度分级包括胃及肠道，所以选用万德森教授提出的肠道GIST 潜在恶性度分级［1-4］。恶性患者47 例，占56.63%(恶性指标:①远处转移;②侵及邻近器官;③核分裂象＞5/50 HPF;④肿瘤浸润肌层);潜在恶性24 例，占28.92%(①肠间质瘤＞4 cm;②核分裂相＞1/50 HPF;③肿瘤中心坏死明显;④核异型性明显;⑤肿瘤细胞密度大，生长活跃;⑥上皮样间质出现腺泡样结构或细胞球;⑦非正倍体含量增高，PCNA 和ki-67 表达增高);相对良性12 例，占14.46%。

1.2 免疫组织化学技术 由于病历资料年代跨度大，一些老病理切片已经无法重新进行固定切片，所以不是全部患者都有免疫组化结果。其中53 例标记的抗体为CD117 和CD34;21 例标记的抗体为波形蛋白(Vimentin)和S-100 蛋白。每次染色均设立阳性与阴性对照。

1.3 生存率分析 本组患者均进行手术治疗，其中根治性手术患者73 例，局部切除7 例，姑息性手术3 例。73 例根治手术患者均进行了淋巴清扫，其中4 例(5.5%)出现淋巴结转移。随访部分患者，分析总体生存率;详细查阅手术记录，分析肠道来源的GIST 患者的生存率与发病部位、术式、术中输血量、性别、年龄、淋巴结转移、核分裂象等因素的相关性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0 统计软件进行统计学分析，影响生存率的单因素分析使用Kaplanmeier (Log-rank 检验)，多因素应用Cox 回归模型进行分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 肿瘤原发灶如下:十二指肠灶4 例(4.82%);空肠和回肠21 例(25.30%);小肠系膜13例(15.66%);结肠10 例(12.05%);结肠系膜1 例(1.20%);直肠34 例(41.96%)。直径1 ～60 cm，肿瘤平均直径为(8.18 ±6.49)cm。病灶起源于小肠及其系膜的患者主要以腹部不适及疼痛(17 例，20.48%)或腹部包块(19 例，22.89%)为主要症状;病灶起源于结直肠的患者主要以便血(27 例，32.53%)及排便习惯改变(10 例，12.05%)为主要症状;其余部分以肛门下坠感及排便变形(4 例，4.82%)为主要症状;部分无任何症状(6 例，7.23%)。

2.2 免疫组化特点 本组实验对53 例患者行CD117、CD34 免疫组化检测，21 例患者行Vimentin、S-100 免疫组化检测。其中阳性表达率依次为CD117 50例(94.34%)、CD34 43 例(81.13%)、Vimentin 17 例(80.95%)、S100 8 例(38.10%)。

2.3 生存分析

2.3.1 总体生存率:本组51 例(2004 年12 月之前手术患者)肠道来源的GIST 患者，随访至2009 年12 月，其中死亡患者34 例(病例整理由1985 年至今)。5 年总体生存率为33.33%，其生存曲线如图1 所示。

图1 51 例肠道来源的GIST 患者的总体生存曲线Fig 1 Survival curve of 51 patients with intestinal stromal tumors

2.3.2 影响生存率的因素:单因素分析结果显示肠道来源的GIST 与发病部位、术式、术中输血量有关(P ＜0.05);而与性别、年龄、淋巴结转移、核分裂象无关(P＞0.05)。不同部位肿瘤的直径相差很大，最小的直径只有1 cm，而在1 例姑息手术患者中发现肿瘤已布满腹腔，其最大直径更是达到了60 cm，但是肠道来源的GIST 患者生存率并未反映出与肿瘤直径的直接关系(P ＞0.05);患者在手术过程中输血患者5 年生存率远低于未输血患者(P ＜0.05，见表1);将发病部位、术中输血量进入多因素分析，多因素的Cox 回归分析显示GIST 的预后及生存率与发病部位、术中输血量有关，成为影响预后的独立因素(P ＜0.05，见表2);本组患者中有27 例术后辅助化学治疗，其中使用甲磺酸伊马替尼(商品名:格列卫)的患者均未出现复发。

3 讨论

1983 年Mazur 等［4］准确地定义了这种与平滑肌肉瘤有着不同的免疫组化和电镜结果的肿瘤，并定名为GIST。恶性GIST 的发病率约占恶性肉瘤的5%［5］，好发年龄多在40 ～60 岁，性别差异不显著［6］，其好发于胃(40% ～70%)，其次是小肠及其系膜(20% ～40%)、结直肠(5% ～15%)和食管(＜5%)［7］。

目前，随着人们对GIST 了解的不断深入，大样本的临床试验逐年开展，使人们对治疗GIST 有了更多、更合理的认识。曾经我们将发生在胃和肠道甚至是腹腔其他部位的间叶组织来源的肿瘤笼统地归纳为GIST，使治疗手段及预后评估大致相同。本研究通过将肠道来源的GIST 进行统计分析，以期能探索其独特性，为今后的临床治疗提供一种新的思路。

表1 51 例肠道来源的GIST 术后患者生存率单因素分析Tab 1 Single factor analysis of survival rate of 51 patients with intestinal stromal tumors

表2 51 例肠道来源的GIST 术后患者生存率多因素COX 回归分析Tab 2 Multi-factor analysis of survival rate of 51 patients with intestinal stromal tumors

由于90 年代早期对该病的认识相对局限，诊断和治疗都存在着问题，使患者并没有得到有效的治疗。近十年对该病了解逐渐深入，对其组织来源、发病特点、诊断和治疗都有了新的认识，所以大大提高了5 年生存率。但由于本组资料跨度时间较大，所以5 年生存率相对较高，51 例肠道来源的GIST 患者5 年总体生存率为33.3%。通过对51 例肠道来源的GIST 样本统计学分析表明，肠道来源的GIST 患者的生存率与其发病部位及术中出血量有密切关系。

但是肠道来源的GIST 患者的生存率并没有反映出与肿瘤直径的直接关系(P ＞0.05)，与以往学者的报道不一致，而从5 年生存率来看，肿瘤直径＜4 cm的患者其生存率远高于肿瘤直径＞4 cm 的患者。可能原因是肿瘤的生长部位不一致;也有可能是胃起源的GSIT 多是膨胀性生长和外生性生长，有的带蒂生长，而肠道起源的GIST 多为浸润性生长，常早期出现腹膜转移，完全切除率较低，因此，不同部位的肿瘤应采用不同的直径标准，有文献报道称胃部的GIST 直径＞5 cm 提示预后不良，而小肠GSIT 直径＞2 cm 提示预后不良［8］。希望今后可以通过更多的试验进一步明确肠道不同部位的GIST 其特定的直径提示标准。

与胃起源的GIST 患者首先出现腹部隐痛不同，病灶起源于小肠及其系膜的患者主要以腹部不适及疼痛或腹部包块为主要症状;病灶起源于结直肠的患者主要以便血及排便习惯改变为主要症状。发生在直肠的GIST 临床特征无特异性，早期表现为便血、直肠肿物、大便习惯改变，肿瘤增大后会出现大便性状改变，甚至侵犯周围组织，出现会阴部不适，近1/3 的患者无任何症状，但由于肿瘤多位于直肠下2/3 区域，故通过直肠指诊多可触及肿物［9］。在83 例肠道起源的GIST 患者中有7 例无任何症状，其中4 例通过体检发现，这为GIST 的早期诊断带来了一定的困难。并且由于GIST是来源于间叶组织的肿瘤，容易通过血液发生转移，很难通过有效的术前病理检查来进行确诊，这无疑增加了诊断的难度。而随着病理学的发展，GIST 这种来源于间叶组织，富于上皮样细胞和梭形细胞且对免疫组化有特异性特点的特征被人们所发现，并引入到临床诊断中。本组实验通过对部分样本进行免疫组化检测发现，CD117、CD34、Vimentin、S100 蛋白的表达比较高，分别为94.34%、81.13%、80.95%和38.10%。而在对病理性核分裂象进行统计的过程中并没有出现以往报道中的结果(P=0.589)，可能与部分切片时间较长(超过10 年)有关。

目前对GIST 的治疗还是以手术为主，手术必须遵循整块切除原则，在手术过程中应注意尽可能少的触碰肿瘤，如侵及临近器官应同时完整切除侵及部分［1，7，10］。在本组试验中共有51 例2004 年12 月前手术患者，行根治性手术的患者其5 年生存率为33.33%，高于姑息性切除的患者。本组试验样本来自1985 年至今，其中部分患者在第一次手术后被诊断为恶性平滑肌肉瘤，并进行相应的治疗，而部分患者由于复发在2000 年后进行二次手术，术后病理回报为GIST，由于早期没有认识到GIST 是一种来源于间叶组织的恶性肿瘤，导致早期死亡率较高。通过数据可以看到，进行根治性切除是提高其5 年生存率的有效方法，当存在侵及其他脏器情况的时候，应同时切除。对于淋巴结的清扫，在本组病例中，共有4 例患者出现淋巴结转移，其中3 例为女性患者，1 例出现破溃，1 例侵及其他器官，所以并不推荐进行常规的淋巴清扫，可以视术中情况由术者自行判断。

肿瘤的分子靶向治疗已经越来越多得到人们认可，大量的临床试验证实，分子靶向治疗可以有效提高患者的5 年生存率。本组患者中有27 例术后辅助化学治疗，其中使用甲磺酸伊马替尼(商品名:格列卫)患者均未出现复发。由于伊马替尼可以特异性地抑制GIST 肿瘤的Kit 的酪氨酸激酶，从而抑制肿瘤细胞的增长，促进其凋亡。

综上，本研究通过回顾分析83 例肠道来源的GIST 患者的临床资料，使人们对其临床表现、治疗方法及预后有了一个直观的认识，以期为肠道来源的GIST 研究提供一个新的思路。

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