王海燕，孙林，王磊，李北氢，邵小光

（大连市妇女儿童医疗中心生殖医学中心，大连 116000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内分泌紊乱性疾病。促排卵成为其治疗的首选方法。枸橼酸氯米酚（CC）作为多囊卵巢促排卵的一线药物，在临床中广泛应用。价格低廉，促排卵率高，但其抗雌激素作用使得子宫内膜变薄、宫颈粘液粘稠，从而影响妊娠成功率。本文旨在研究补佳乐及芬吗通对子宫内膜的影响，选择更有利于妊娠的雌激素应用于临床。

资料与方法

一、研究对象

选择2013年1月至2014年2月在本医疗中心就诊的PCOS患者共56例，均行CC 促排卵治疗。纳入标准：诊断标准采用2003年鹿特丹会议修正的PCOS诊断标准（3项符合两项）：（1）排卵稀发或无排卵；（2）高雄激素血症的临床和（或）生化特征；（3）多囊卵巢，以及排除其他原因（先天性肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤和库欣综合征）。符合PCOS诊断，基础内分泌调整至正常，输卵管造影显示至少一侧输卵管通畅，常规监测自然周期卵泡及内膜情况，提示无排卵且子宫内膜无异常回声，男方精液正常，无其他内科合并症。促排卵前均口服达英-35（先灵，德国）。应用CC促排时，监测卵泡大小达≥14mm 时观察内膜厚度，选择内膜厚度≤5 mm 的病例。排除标准：子宫卵巢肿瘤、乳腺结节、宫腔粘连、子宫内膜息肉、内膜异常增生、宫颈病变等病变。

二、研究方法

1.促排卵方法：对于符合入选标准的患者于月经第3天口服CC（法地兰，塞浦路斯）50mg，每日1次，共5d。阴式B 超仪（深圳迈瑞）监测卵泡大小达≥14mm 时观察内膜厚度，若内膜厚度＜5mm，加用雌二醇。按加用的雌二醇药物不同随机分为2组：补佳乐组（n＝28）和芬吗通组（n＝28）。前者给予戊酸雌二醇（补佳乐，先灵制药，德国）2mg／d，后者给予17-β雌二醇（芬吗通粉色片，苏威制药，荷兰）2 mg／d，两组同时应用人绝经促性腺激素（HMG，珠海丽珠）肌肉注射，待卵泡发育至直径≥18mm 时给予人绒毛膜促性腺激素（HCG，宁波人健）10 000U 肌肉注射，指导同房，排卵后补佳乐组继续应用补佳乐并加用地屈孕酮（达芙通，苏威制药，荷兰）行黄体支持，芬吗通组应用黄色片（17-β雌二醇2mg＋地屈孕酮10mg）共14d，之后化验是否妊娠。阴道超声均由主治医生本人操作，超声固定为同一台，排除人为因素引起的误差。

2.观察指标：观察两组基础E2水平、卵泡直径≥14mm时子宫内膜厚度、HCG 日子宫内膜厚度及子宫内膜A 型形态率、HCG 日E2水平、卵泡平均直径。根据HCG日子宫内膜厚度＜6mm，6～8mm，＞8mm分组，分别统计HCG 日两组患者所占的例数。患者均在早7～8时抽血，采用DX1800全自动化学免疫发光仪（BECKMAN COULTER，美国）进行激素测定。按Gonen等［1］评价子宫内膜超声形态的标准分为A、B、C型。A 型：呈三线型，外层和中央为强回声线，外层与宫腔中线之间为低回声区或暗区；B型：为均一的中等强度回声，宫腔强回声中线断续不清；C型：为均质强回声，无宫腔中线回声。A，B和C三型分别多见于月经周期中的增生晚期、黄体早期和黄体晚期。统计A 型内膜所占的比例。

三、统计学分析

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

补佳乐组患者平均年龄（32.3±2.5）岁，不孕年限平均（4.4±3.0）年。芬吗通组患者平均年龄（31.3±3.3）岁，不孕年限平均（4.1±2.9）年。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者符合PCOS诊断标准，促排卵前均经过达英-35预处理。

二、两组患者各项指标比较

补佳乐组和芬吗通组相比，两组基础E2无明显差异，HCG 日芬吗通组E2水平明显高于补佳乐组，差异有统计学意义（P＜0.05）。卵泡直径≥14mm应用雌激素之前，两组内膜厚度相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。应用雌激素后，芬吗通组的内膜厚度［（7.49±1.16）mm］略高于补佳乐组［（6.52±1.05）mm］，但差异无统计学意义（P＞0.05）。两组的最大卵泡直径及妊娠率相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。内膜形态A 型内膜发生率两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

三、HCG 日两组患者不同子宫内膜厚度比率的比较

芬吗通组内膜＞8 mm 的例数多于补佳乐组，差异有统计学意义（P＜0.05）。补佳乐组内膜多集中在6～8mm（表2）。

表1 两组患者各项指标比较［（±s），n（%）］

表1 两组患者各项指标比较［（±s），n（%）］

注：与补佳乐组相比，＊P＜0.05

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表2 两组HCG 日不同子宫内膜厚度比率的比较［n（%）］

讨 论

CC作为广泛应用的口服药，方法简单，价格便宜，CC的化学结构式与雌激素相似，足以使下丘脑的雌激素受体与之结合而下丘脑受体被占据不能识别内生的雌激素，下丘脑因而发信号给垂体使其刺激卵巢卵泡。CC 同时也有抗雌激素的作用，与子宫颈管的雌激素受体结合，使之变为粘稠，精子不易穿入，也会降低子宫内膜甾体激素受体，影响子宫内膜发育，不利胚胎的着床。子宫内膜发育不良，是临床上从内膜形态和厚度等方面观察到的异常，同时也因子宫内膜不能充分的增殖与分泌，致使结构、生化物质分泌等方面异常而不能形成有利的胚胎着床的微环境，从而导致子宫内膜的容受性降低［2］。临床上常添加雌激素改善这种不利影响，常用的雌激素有补佳乐，为天然雌二醇的戊酸盐，与人体内自身的雌激素结构相同，原料是谷固醇和胆固醇，主要来源于大豆。Chonchicha等［3］的研究表明在CC 促排卵周期的月经第10～14天，每天添加6mg的戊酸雌二醇能够抑制内膜变薄，且不干扰卵泡发生和排卵。国内多数研究应用的起始时间在月经周期的5～8d，剂量1～2mg不等［4-6］。

芬吗通（雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片）是17β雌二醇和地屈孕酮的复合制剂，活性组份雌二醇为微粒化雌二醇，具有与体内内源性雌激素相同的化学结构和生物学特性，因此归为人体雌激素，来源于野生的山药和大豆。相对于17β-雌二醇，戊酸雌二醇需要经过肝脏的去戊酸，因此17β-雌二醇的肝脏负担小［7］。芬吗通其红色片每粒含17β 雌二醇2mg，黄色片每粒含17β雌二醇2 mg和地屈孕酮10mg。众多研究表明芬吗通应用于更年期性激素补充疗法方案不增加乳腺癌的风险［8］，可改善机体糖代谢、脂代谢、并能降低心血管病和糖尿病风险［9］，可有效降低骨质流失，增加骨密度［10］。研究表明芬吗通应用于辅助生殖技术时，对改善子宫内膜发育不良患者有良好的效果［11］。

很多研究表明增生晚期超声示三线型图象并内膜厚度7～14mm，胚胎植入成功率较高［12］。本文界定内膜小于5mm，优势卵泡已经形成时，尽快补充雌激素，以期待内膜生长并利于受孕。本文尝试把芬吗通应用于CC 促排卵周期内膜薄的患者，和同期应用补佳乐比较，分析两种雌激素药物的差异。在CC促排卵早期应用芬吗通可以使卵泡发育缓慢或停滞，分析可能与芬吗通可使血中雌激素升高较多，而负反馈抑制下丘脑分泌卵泡刺激素有关。晚卵泡期应用时由于优势卵泡已经形成，雌激素对其影响较小，对卵泡生长速度影响不大。因此本文选择病例均为晚卵泡期的患者即卵泡直径≥14 mm，比较了晚卵泡期应用补佳乐2 mg／d 或芬吗通2mg／d，同时均加用HMG 促排，两组内膜生长状况，结果表明芬吗通组的内膜厚度较补佳乐组高，可能与血中雌激素的增加高有关。自然周期时，子宫内膜在增殖晚期厚度可达8～14 mm，对于子宫内膜发育不良导致的薄型子宫内膜目前尚无统一的判定标准。有学者认为，超排卵周期血清HCG 日内膜厚度＜8 mm 时患者的种植率和妊娠率明显降低［13］，当子宫内膜厚度＜7 mm 时，妊娠率几乎为0%［14］。因此改善内膜厚度和形态，或许可提高妊娠率。本文中芬吗通组的子宫内膜＞8mm 的患者的比率增加，但妊娠率没有差异，需要增加样本量进一步分析。两组均无严重不良反应。

本文研究表明晚卵泡期内膜薄选择应用芬吗通，可以显著增厚内膜，达到理想结果。但由于本文研究周期数较少，难以更科学评价两者之间的差别。两组的用药剂量更应该细化，以期待得到更科学的结论。今后，尚需更好地探索芬吗通的个体化应用，达到应用最小的剂量可有理想的结果。

［1］ Gonen Y，Casper RF.Prediction of implantation by the sonographic apprearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization（IVF）［J］.J In Vitro Fert Embryo Transf，1990，7：146-152.

［2］ 朱鹏云，林研，刘芸.激素替代方案应用于子宫内膜生长不良患者冻胚移植内膜准备［J］.中华临床医师杂志（电子版），2012，6：3289-3292.

［3］ Satirapod C，Wingprawat S，Jultanmas R，et al.Effect of estrodiol valerate on endometrium thickness duing clomiphene citrate-stimulated ovulation［J］.J Obstet Gynaecol Res，2014，40：96-101.

［4］ 杨海虹，高宝辉，金慧佩.小剂量雌激素对诱导排卵增殖期子宫内膜的影响［J］.中国妇幼保健，2005，20：1447-1449.

［5］ 韩玉芬，敬文娜，张巧平，等.几种药物对诱导排卵周期中子宫内膜发育的影响［J］.中国计划生育学杂志，2006，14：424-426.

［6］ 李春洋，黄朝霞，程静，等.不同雌激素对克罗米芬促排卵周期子宫内膜、子宫动脉血流及临床妊娠率的影响［J］.中国妇幼保健，2007，22，5195-5196.

［7］ Mashchak CA，Lobo RA，Dozono-Takano R，et al.Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations［J］.Am J Obstet Gynecol，1982，144：511-518.

［8］ Scheen AJ，Gaspard U.Medication of the month.Femoston Low（0.5 mg estradiol plus 2.5 mg dydrogesterone）for menopausal hormonal replacement therapy［J］.Rev Med Liege，2011，66：209-214.

［9］ Kirichenko AA，Novichkova IuN.Effect of the treatment with femoston on the cardiovascular system in postmenopausal women［J］.Ter Arkh，2001，73：38-40.

［10］ Ettinger B，Genant HK，Steiger P，et al.Low-dosage micronized 17beta-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women［J］.Am J Obstet Gynecol，1992，166：479-488.

［11］ 孙林，王磊，柯雪，等.芬吗通在冻融周期子宫内膜发育不良患者中的应用［J］.生殖医学杂志，2014，23：42-47.

［12］ Okohue JE，Onuh SO，Ebeigbe P，et al.The effect of endometrial thickness on in vitro fertilization（IVF）-embryo transfer／intracytoplasmic sperm injection（ICSI）outcome［J］.Afr J Reprod Health，2009，13：113-121.

［13］ Richter KS，Bugge KR，Bromer JG，et al.Relationship between endometrial thickness and embryo implantation，based on 1，294cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos［J］.Fertil Steril，2007，87：53-59.

［14］ McWilliams GD，Frattarelli JL.Changes in measured endometrial thickness predict in vitro fertilization success［J］.Fertil Steril，2007，88：74-81.