张德伦 陈林 沈宁平 姚鹏 李伟明 郭玉春637000南充市第二人民医院

结节性硬化症一家系临床分析

张德伦 陈林 沈宁平 姚鹏 李伟明 郭玉春
637000南充市第二人民医院

目的：探讨结节性硬化症的临床特征和遗传特点，为临床诊断与治疗提供参考。方法：对一家系4例结节性硬化症患者的临床表现、影像学检查及遗传特点进行回顾性分析。结果：本家系三代共4例患者，男1例、女3例，为典型常染色体显性遗传特点；均以癫痫作为首发症状，发病年龄小，2岁前发病3例；伴有皮肤损害、智力低下3例；影像学检查均发现大小不等的钙化灶或高密度影；先证者脑电图检查异常，主要表现为慢波增多、局灶性癫痫样放电，两侧脑波不对称；经治疗，癫痫发作控制2例，但智力障碍均未改善。结论：癫痫、智力障碍、皮肤损伤及影像学颅内结节钙化点，是结节硬化症的典型表现和临床诊断的重要依据；结节硬化症的遗传几率高，患病家系成员的遗传学咨询和产前诊断尤为重要。

结节性硬化症；癫痫；诊断；遗传

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种较常见的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，外显率可变，其发病率约1/6 000，10岁以下儿童发病率1/12 000～1/14 000[1]，可累及中枢神经系统、皮肤、肾脏、视网膜、心脏等全身多个器官，典型的表现为临床三联征：癫痫、智力障碍、面部血管纤维瘤[2]，中枢神经系统的病理改变也颇具特征性。此病临床表现多样，易误诊、漏诊，如可误诊为原发性癫痫、白癜风及其他内科疾病[3]。因此，提高对结节性硬化症的早期认识具有重要临床意义。本文结合一家系4例结节性硬化症患者对该病的发生、诊断、治疗及遗传特点进行了分析。

资料与方法

病史资料：本家系（图1）中共有4例结节性硬化症患者，主要以癫痫、皮肤损害及智力低下等为主要表现。经患者及家属同意后我院对该家系成员进行了筛查、确诊，结果显示4例患者均符合1992年Roach等提出的诊断标准。

图1 结节性硬化症1家系图谱

例1：先证者（图1c），女，24岁。主因“反复意识丧失伴四肢抽搐23年，频发1周”于2014年4月15日入我院就诊。据患者家属诉其1岁龄时出现高热（39～40℃）、惊厥，之后反复出现癫痫发作，主要表现为四肢抽搐、意识丧失、双眼上翻、口吐白沫，每次发作时间约持续2min，发作后意识恍惚，1年发作1～2次。5岁时其鼻两侧及面颊部出现针尖到绿豆大小的丘疹，呈红色或暗红色。14岁时患者癫痫发作逐渐频繁且症状加重，从数日1次发展至1～3次/日。其自幼智能较同龄人差，生活不能自理。曾在当地医院就诊，考虑“小儿惊厥”“癫痫”等予以卡马西平0.1 g，2 次/d、苯妥英钠0.1 g 2次/d和丙戊酸钠0.2 g 2次/d等抗癫药物治疗，因未严格遵医嘱服药，患者癫痫发作控制欠佳。查体：精神尚可，脑神经检查无明显异常。面部可见血管纤维瘤。四肢活动尚可。患者1年前顺产一子，曾出现类似惊厥、抽搐症状，其母、大姨均有癫痫、智力低下等病史。家族成员均无近亲结婚史，其他成员无类似病史。

例2：先证者大姨（图1a），女，55岁。于5岁时开始出现间断性抽搐，有类似大发作症状，伴有二便失禁，青春期始出现面部皮肤结节性改变，渐增多、增大，智力较常人低下，基本生活能自理。曾在当地医院诊断“癫痫”，予卡马西平0.1 g 3次/d治疗2年后抽搐发作停止。查体：双颊部可见红褐色皮肤血管纤维瘤。头颅CT示：侧脑室管膜下多发性钙化灶。

例3：先证者母亲（图1b），女，48岁。于2岁时因发热出现抽搐，之后数年间断性出现抽搐，类似于肌阵挛性癫痫发作，未予正规治疗自行好转，近10年未再发作。智力较常人低下，部分生活能自理。查体：其鼻侧及面颊部广泛分布类似先证者皮疹。CT示：双侧脑室体旁见斑点、斑片状钙化影。

例4：先证者儿子（图1d），男，1.7岁。患儿于8月龄时首次出现惊厥、抽搐，之后类似症状发作2次，曾在当地以“小儿惊厥”治疗。查体：颜面部及全身皮肤未见异常。CT示：左侧脑室体旁散在细小的钙化斑点。

方法：①影像学检查：采用飞利浦荣耀MX4000螺旋CT仪对患者进行检查，扫描部位为颅脑及胸部，扫描方式为平扫。②诊断标准：根据1992年美国TS协会由Roach等代表首次提出，1998年经重新修订的国际通用TS诊断标准，对患者病情进行分析、确诊。

结果

遗传方式：本家系4代成员（图1）有4例患TSC，其中男1例，女3例，符合常染色体显性遗传特点。家族成员均无近亲结婚史、无特殊不良嗜好、无接触放射性物质及特殊药物史，家族其他成员均无类似病史，表明该家族TSC为自发基因突变导致。

图2 本家系4例患者影像学检查所见（病灶箭头所示）

临床特征：本家系4例患者发病年龄均较小，其中有3例在2岁内发病。首发症状为癫痫发作，其中全身性大发作2例，部分性发作1例，痉挛性发作1例。主要表现为惊厥、肢体抽搐、双眼上翻、呼之不应，每次发作持续时间1～3min。先证者癫痫发作呈频繁、逐渐加重趋势。其中，3例患者（见图1d，因年龄小目前尚无表现）生长发育程度与同龄人无明显差异，但精神、智力发育迟滞，智力明显较常人低下，部分生活不能自理；且均伴有不同程度的皮肤异常（血管纤维瘤）主要分布于鼻两侧及面颊部，如先证者口鼻三角区、额头等处可见对称融合成片状的粉红蜡状丘疹。

辅助检查：①影像学表现：4例患者头部CT检查均显示有不同程度的结节状钙化影。先证者头部CT示：双侧室管膜下见多发性结节状钙化影，大脑实质内见散在钙化点（图2a）。其大姨头颅CT示：侧脑室管膜下多发性钙化灶（图2b）。其母亲头颅CT示：双侧脑室体旁见斑点、斑片状钙化影（图2c）。其儿子头颅CT示：左侧脑室体旁散在细小的钙化点（图2d）。②脑电图表现：对4例患者行常规清醒脑电图，结果示先证者异常，主要表现为慢波增多、局灶性癫痫样放电，两侧脑波不对称，余3例患者脑电图未见明显异常。

讨论

TSC是常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，为TSC1和TSC2基因突变导致，2个致病基因分别为位于染色体9q34.3和16p13.3[4]，TSC患者的TSC1及TSC2的突变率有所不同，TSC2基因突变发生率是TSC1基因突变的5倍，而且TSC2基因突变引起智力低下的风险是TSC1突变的5.54倍[5]。有研究表明由TSC1和TSC2致病患者的影像学改变在发生部位及形态学上均无特异性差异[6]。从本文研究可以看出TSC的遗传几率及外显率极高，且临床表现多样，极易误诊、错诊。导致本家系误诊的原因：基层医院对本病的认识不足，没有及时进行针对本病的治疗，对婴儿痉挛症、癫痫的患儿未意识到本病的可能，未行CT、MRI等检查。对THS的认识不足及长期误诊是导致该病在此家系中数代遗传的重要原因，因此早期确诊及胎前诊断尤为重要。有研究表明基因学诊断应用于产前诊断，可有助于患病家庭生育健康后代[7]。

癫痫是TSC患者最常见的临床表现之一，也是导致TSC患者出现并发症和死亡的主要原因[8]。本家系4例患者首发症状均为癫痫发作，且发作类型多样，与文献报道相符。有研究表明，40％～50％患者出现行为及认知功能障碍，包括自闭症和精神迟滞。而本组有3例患者均表现为智力低下、社会功能受损、部分生活不能自理。研究发现，癫痫的发作可导致认知功能减退[9]。本案例先证者智能持续性减退可能与癫痫的频繁发作有关。癫痫的发作直接影响到患者的生活质量及疾病的预后，因此癫痫的控制是TSC治疗的关键。TSC的皮肤表现有特异性，较直观，是诊断TSC的重要线索和依据。TSC的特异性皮疹主要为面部丘疹结节性血管纤维瘤、前额纤维斑块、鲨革样皮疹、多发性甲周纤维瘤等，因其形态和部位特殊，有助于确定或协助诊断，因此识别这些皮肤表现有助于早期确诊本病。本组有3例患者均在发病几年后出现不同程度的皮肤损伤，如先证者口鼻三角区、额头等处可见对称融合成片状的粉红蜡状丘疹，而先证者儿子目前还未出现皮肤损伤的表现，可能与其年龄小有关，TSC的引起的特异性皮疹一般多发于青春期前后，因而该患儿今后是否会出现此类皮疹，尚需长期随访。本组4例患者的临床表现均符合TSC的诊断标准，为典型TSC病例。

近年来随着影像诊断技术的发展，影像学表现使我们对TSC的认识进一步加深，为TSC的诊断提供了重要的依据。结节性硬化症典型的影像学特异性表现是多发大小不等的室管膜下结节（SEN），约占总病例的83.3％[10]，SEN多位于侧脑室的外侧缘尾状核的头部至侧脑室三角区，位于室间孔区的错构瘤常较大且易钙化，钙化随年龄的增长而增多，CT能够很好的显示钙化灶，特异性较高。而对于小的，尤其是无钙化的皮层结节及室管膜下结节，CT的检出率不如MRI。MRI表现的特征为室管膜下散在多发结节，形态不规则。MRI检查T1WI发现室管膜下结节敏感，T2WI发现白质异常信号较为敏感[11]。本组4例患者头部CT检查均显示1个以上结节状钙化影，与其研究相符。TSC患者皮质下结节的形成机制可能与基因功能破坏有关，TSC基因参与细胞骨架的信号传导，引起细胞黏附、细胞生长和细胞迁移，TSC基因的这些功能和皮质结节的发育有密切关系。

TSC的治疗一直被广泛关注，针对TSC功能蛋白的药物治疗正在临床试验阶段，目前尚无特殊疗法，主要是对症治疗，预后差别较大。癫痫是该病主要的死亡原因之一，反复的癫痫发作是导致患者智力下降、认知和行为能力受损的主要原因，且约2/3 TSC继发癫痫的患者可进展为难治性癫痫[12]。若累及肾脏、心脏等重要脏器，亦可产生相应症状及并发症。控制癫痫的发作可以提高患者的生活质量，减轻认知损伤，是目前TSC治疗的重要内容。由于对该病的认识不足，针对本组患者，未行规范化治疗，虽服用多种一线抗癫痫药物治疗，但患者依从性较差，未坚持服药，导致癫痫控制不佳，反复发作并进展为难治性癫痫。对于TSC导致的难治性癫痫应以联合、足量、持续服药为原则，维持有效血药浓度，并定期复查，根据病情变化及时调整治疗方案。对于经临床、脑电图、影像学确诊的局灶性癫痫还可选择外科手术治疗。

总之，虽然TSC的发病几率低，临床比较少见，但其遗传性极强，在有TSC病史的家族中发病率高，预后较差，严重影响患者的生活质量。且该病临床表现多样，容易造成误诊、漏诊，延误治疗。因此，临床医师应提高对TSC认识，对以皮肤及神经系统表现就诊的患者应详细询问病史及家族史，及时做影像学及其他相关检查，以做到早发现、早诊断、早治疗。对伴有癫痫的患者应积极治疗，密切监测病情及血药浓度，及时调整抗癫痫药物，以控制癫痫的发作，延缓病情进展。对于有TSC家族史的人员应定期做脑、心脏、肝肾等检查，密切注意皮肤及神经系统变化；另外，胎前检查尤为重要，必要时可以借助基因学诊断，以保证生育出健康的胎儿。

[1]Curatolo P,Bombardieri R,Jozwiak S,et al.Tuberous sclerosis[J].Lancet,2008,372：657-668.

[2 殷文兵,汪大武,张子林.结节性硬化症的CT诊断价值[J].安徽医学,2012,33（7）：892-893.

[3]王轩哲,拓金维,谢杰.同一家族4例结节性硬化症长期误诊报告[J].中国儿童保健杂志,2010,18（11）：919-920.

[4]刘一沉,石秀玉,杨光.结节性硬化伴或不伴婴儿痉挛表型与基因型的相关性分析[J].临床儿科杂志,2013,31（2）：141-146.

[5]Napolioni V,Moavero R,Curatolo P.Recent advances in neurobiology of tuberous sclerosiscomplex[J].Brain,2009,31（2）：104-113.

[6]程华,段晓岷,尹光恒.6个月以下小婴儿及新生儿结节性硬化症脑内MRI表现特征[J].临床放射学杂志,2010,29（5）：655-659.

[7]李亚勤,操基清,杨娟.结节性硬化症家系临床特点与基因分析[J].中国现代神经疾病杂志,2012,12（3）：300-306.

[8]Thiele EA.Managing and understanding epilepsy in tuberous sclerosis complex[J].Epilepsia,2010,51（suppl.1）：90-91.

[9]陈珉,傅建梅.癫痫患者的认知功能评估[J].中华全科医学,2013,11（3）：403-404.

[10]焦永贵,何斌,陈业媛.CT与MRI在结节性硬化诊断中的价值[J].实用临床医学,2007, 8（7）：100-102.

[11]理欣然,郭伟.MRI诊断结节性硬化临床探讨[J].医药论坛杂志,2010,31（16）：175-176.

[12]Chu-Shore CJ,Major P,Camposano S,et al.The natural history of Epilepsy in tuberous sclerosis complex[J].Epilepsia,2010,51：1236-1241.

C linical analysis of tuberous sclerosis com p lex in a pedigree

Zhang Delun,Chen Lin,Shen Ningping,Yao Peng,LiWeiming,Guo Yuchun
The Second People'sHospitalofNanchongCity 637000

Objective：To explore the clinical characteristics and genetic characteristics of tuberous sclerosis complex to provide reference for the clinical diagnosis and treatment.Methods：The clinical manifestations,imaging examination and genetic characteristics of 4 patients with tuberous sclerosis complex in a pedigree were retrospectively analyzed.Mesults：The three generations in this family had 4 patients,male in 1 case,female in 3 cases,they had typical autosomal dominant genetic characteristics,allwith epilepsy as the first symptom,the age of onsetwas small,3 caseswere onsetbefore 2 years old,3 cases had skin damage,mental retardation,the imaging examination found unequal-sized calcifications or high density shadow.The EEG examination ofproposituswasabnormal,themajor performancewas the slow wave increased,focalepileptic discharge,both sides of brain wave asymmetry.After treatment,2 cases of epileptic seizure were controlled,but dysgnosia had not been improved.Conclusion：Epilepsy,dysgnosia,skin lesions and imaging intracranial nodular calcified points are the important basis for the typicalmanifestationsand clinicaldiagnosisof tuberous sclerosis complex.Thegenetic probability of tuberous sclerosis complex is high,thegenetic counselingand prenataldiagnosisofaffected pedigreemember isvery important.

Tuberous sclerosis complex；Epilepsy；Diagnosis；Genetic

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.11.89