李丽枝

广西桂林市社会福利医院 桂林 541001

精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年亚急性或缓慢起病，临床上表现为症状各异的综合征，涉及感知、思维、行为、情感等多方面的障碍及精神活动不协调。精神分裂症是所有精神疾病中最为复杂的一种，是严重、急慢性、致残性疾病。临床主要以药物治疗为主，阿立哌唑是喹啉铜衍生物，属于第三代非典型抗精神病药物，可稳定多巴胺系统，对精神分裂症患者的阳性与阴性症状均有治疗作用。本文就阿立哌唑治疗精神分裂症的血药浓度与临床效应间的相关性分析如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2011-01—2013-01入院诊治的精神分裂症患者72例，所有患者均符合DSM-IV（《美国精神病诊断与统计手册》第4版）及CCMD-3（《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版）中对于精神分裂症的诊断标准［1］。入组标准：所有患者或合法监护人均签署知情同意书；阳性症状（SAPS）与阴性症状（SANS）量表（PANSS）评分≥60 分，且阳性症状量表中有3个以上条目≥4分；年龄18～45岁，汉族。排除标准：合并严重的听力、语言障碍及严重心肝肾消化系统、内分泌系统及中枢神经系统等躯体疾病，或精神发育迟滞不能有效配合该次研究者；器质性疾病所致的精神障碍，非依赖性物质或精神活性物质所致的精神障碍；合并其他DSM-IV I轴诊断；合并HIV 感染及相关免疫疾病者，药物滥用者，对阿立哌唑及相关辅料过敏者；孕妇或哺乳期妇女；肝肾功能异常患者，高血压、糖尿病、冠心病家族史者；入组前6周应用过长效精神病药物，入组前4周服用过氯氮平且氯氮平常规治疗无效，入组前2周接受过抗精神病药物治疗或服用过CYP3A4、CYP2D6的抑制剂、诱导剂的患者；极度兴奋躁动，需电休克治疗者。72例患者中，男42例，女30例；年龄18～45岁，平均（29．4±3．6）岁；病程3个月～17a。

1．2 治疗方法 入组患者首先进行1周药物清洗，之后给以阿立哌唑片（国药准字H20041507）非固定剂量给药。阿立哌唑，口服，2次／d（9：00，18：00），起始剂量为5mg／d，1周内加至15～20mg／d；第2周为20～30mg／d，共6周，过度兴奋患者可于1周后联用氯硝西泮，睡眠障碍可用地西泮，治疗过程中视患者个体情况应用普萘洛尔或苯海索。

1．3 疗效分析 所有患者在入组前及治疗结束时进行生化检查、心电图检查及生化检查，同时在入院后连续7d、1周、2周、3周、4周末进行不良反应记录及PANSS评分（PANSS减分率＝（基线分-第n次评分）／［（基线分-30）×100%］，评分的内部一致性系数Kappa值为0．8，PANSS 减分率≥25%为有效，＜25%为无效。SANS／SAPS减分率＝（基线分-第n次评分）／基线分×100%。

1．4 血药浓度测定方法 在患者服药后的1、2、4、8周末行量表评定，于测定当天清晨6：00采集患者肘静脉血5 mL，置于无添加剂的离心管中，离心后取上清液冷藏（-85℃），待成批测定［2］。应用高效液相色谱法测定血清中阿立哌唑的浓度。仪器应用Vertex Sti P5 000型高效液相色谱仪（自动进样器、在线脱气机、柱温箱、DAD 检测器、化学工作站软件），上海医科大学仪器厂提供的XW-80旋涡混合器，上海精密科学仪器有限公司提供的TG332A 微量分析天平。阿立哌唑对照品（成都大西南制药有限公司，批号050705），内标物为替米沙坦（天易；规格40 mg；国药准字H20041746；河南天方药业股份有限公司）。甲醇、乙腈（美国默克）均为色谱纯，其他试剂为分析纯。应用Agela Venusil XBP-C18色谱柱（150mm×2．1mm，5μm），柱温30℃。流动相为乙腈：0．03mol／L醋酸铵（66：34，v／v），流速0．35 mL／min［3］。检测波长254nm，进样量30μL。回归方程为Y＝15．5X-2．72，r＝0．998，阿立哌唑在20～640μg／L 浓度范围内线性关系良好。灵敏度试验：血清最低检测浓度为5μg／L，最低检测量为2．5ng，S／N≥3。精密度试验：日内相对标准偏差RSD＜4．5%，日渐相对标准偏差＜6．8%。平均萃取回收率为81%，方法回收率为96%～105%。

1．5 统计学处理 所有数据均应用SPSS 19．0软件分析，治疗前后疗效评分及不同血药浓度组减分率的比较应用Wilcoxon符号轶检验，有效率的比较应用Fisher确切概率法，血药浓度与临床疗效的相关性应用Spearman非参数等级相关检验。所有软件分析应用双侧检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 疗效分 第2周末PANSS总分与SAPS、一般病理症状与基线数据相比均显著降低，第4周末与第8周末各指标均显著降低。见表1。

表1 治疗前后PANSS总分及相关量表比较 （±s）

表1 治疗前后PANSS总分及相关量表比较 （±s）

注：与基线比较，＊P＜0．05，＃P＜0．01

指标 PANSS总分 SAPS SANS 一般病理症状基线87±9 27±5 23±4 36±5第1周末 85±10 25±5 22±4 35±5第2周末 74±10＃ 22±5＊ 21±6 31±5＃第4周末 60±11＃ 17±5＃ 16±4＃ 27±5＃第8周末 53±12＃ 14±5＃ 14±5＃ 24±5＃

2．2 血药浓度与疗效的相关性 第4、8周末血药浓度与药物剂量呈显著正相关，第2、4、8周末血药浓度与PANSS减分率显著正相关。见表2。

表2 血药浓度与疗效的相关性

表3 有效组与无效组间血药浓度比较 （μg／L）

2．3 有效组与无效组间血药浓度比较 截止第8周末，72例患者中有效51例，有效率为70．83%，但有效组的血药浓度在第4、8周末均较无效者显著增高，第8周末有效组的血药浓度范围为（487±145）μg／L，血药浓度的四分位间距为348～623μg／L。见表3。

3 讨论

阿立哌唑是多巴胺D2受体的部分激动剂及5-HT2A 受体的拮抗剂，故阿立哌唑可同时改善精神分裂症患者的阳性症状与阴性症状。另有研究认为，阿立哌唑对精神分裂症、急性躁狂发作病人及分裂情感性精神障碍的患者均有良好的疗效。阿立哌唑的半衰期为75h，为维持阿立哌唑有效的血药浓度给药时间为1次／d，基于该药在中国精神病患者的临床应用经验欠缺［4］，根据精神科药物的用药习惯及临床用药的安全性，故安排2次／d给药。

在本次研究中，第2周末PANSS总分与SAPS、一般病理症状与基线数据相比均显著降低，第4周末与第8周末各指标均显著降低，提示阿立哌唑对阳性症状的疗法发挥时间快于阴性症状。第4、8周末血药浓度与药物剂量呈显著正相关，第2、4、8周末血药浓度与PANSS减分率显著正相关。提示治疗4周末，除无效病例外，阿立哌唑浓度较高的患者，疗效相对较好。截止第8周末，72例患者中有效51例，有效率70．83%，但有效组的血药浓度在第4、8周末均较无效者显著增高，提示药物剂量并不能真正反映药物浓度和预测药物的疗效，可能与个体差异及用药相关的外在因素有关［5］。另外，研究结果提示药物剂量与PANSS减分率无相关性，而应用血药浓度检测则可避免上述弊端［6］，有利于调整临床药物剂量，减少治疗的盲目性，从而获得最佳治疗效果。

李建华等［7］研究发现，阿立哌唑的最佳血药浓度为363 μg／L，发生不良反应的血药浓度为最佳截断值为540μg／L，通过接合四分位间距推断方法及工作特征曲线，得出阿立哌唑血药浓度在350～540μg／L 范围内疗效较好，不良反应较轻。而左笑丛等［8］认为，阿立哌唑稳态谷浓度参考值为350 μg／L，稳态谷浓度在钙浓度以上的患者有效率显著高于该浓度以下的患者。本研究第8周末有效组的血药浓度范围为（487±145）μg／L，血药浓度的四分位间距为348～623μg／L。本次研究的局限性为样本量较少，对于联合用药、吸烟饮酒、体重指数对阿立哌唑血药浓度的影响，阿立哌唑活性代谢产物脱氢阿立哌唑的浓度未做检测，另外对于阿立哌唑临床疗效与不良反应的相关性未做探究等。

总之，阿立哌唑治疗精神分裂症的血药浓度与临床效应存在一定的相关性，血药浓度的四分位间距为348～623μg／L。

［1］温预关，施玉旋，王广发，等．反相高效液相色谱法测定人血浆中阿立哌唑的浓度［J］．中国医院药学杂志，2006，26（1）：50-52．

［2］吴逢春，佘生林，谭就维，等．阿立哌唑治疗急性期精神分裂症的血药浓度与剂量及疗效的相关性［J］．广东医学，2013，34（12）：1 908-1 911．

［3］杨春霞，何粤红，张少川，等．精神分裂症患者阿立哌唑有效阈浓度测定及意义［J］．山东医药，2012，52（27）：68-69．

［4］刘文宪，陈清霞，周桂成，等．高效液相色谱法同时测定人血浆中舍曲林与阿立哌唑浓度［J］．医药导报，2011，30（12）：1 552-1 555．

［5］蒋平，刘红梅，任娟娟，等．联合用药精神障碍患者氯氮平血药浓度监测［J］．第二军医大学学报，2013，34（7）：759-763．

［6］刘伟忠，黄伟侨，刘文宪，等．RP-HPLC 测定人血浆中阿立哌唑的浓度［J］．现代食品与药品杂志，2006，16（4）：17-19．

［7］李建华，钟华，沈卫民，等．阿立派唑治疗精神分裂症的血药浓度与临床效应关系研究［J］．中国临床药理学与治疗学，2011，16（1）：76-81．

［8］左笑丛，刘世坤，朱运贵，等．阿立哌唑的血药浓度与其治疗精神分裂症疗效的相关性分析［J］．中国新药与临床杂志，2006，25（8）：601-605．