赵璐 综述 苏立 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科 重庆市心律失常治疗中心，重庆400010)



心房颤动与离子通道重构研究进展

赵璐 综述 苏立 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科 重庆市心律失常治疗中心，重庆400010)

心房颤动是临床上最常见的持续性快速性心律失常之一，可导致心力衰竭、脑栓塞、认知功能障碍等严重并发症，是中国老年人发病率、致残致死率较高的一种疾病。心房颤动的发生机制较为复杂，大量研究表明，心脏离子通道重构在心房颤动的发生和维持中发挥极其重要的作用。作用于离子通道的药物已广泛应用于临床，但其疗效欠佳，并发症较多。因此探索有效的离子通道药物，对预防心房颤动的发生，延缓心房颤动的进程，提高患者生活质量，延长患者寿命具有重大意义。

心房颤动；心房电重构；离子通道重构；离子通道药物

心房颤动是临床上最常见的威胁人类健康的持续性心律失常之一，它能够显著增加老年人心力衰竭、脑栓塞和认知功能障碍的风险，且治疗效果欠佳[1-2]。其发生的病理生理学机制非常复杂，可能与多通道改变导致心脏电重构有关。目前认为，与心房颤动有关的离子通道改变主要包括：钾离子通道、钙离子通道、钠离子通道以及起搏离子通道等。其中，瞬时外向钾电流(transient outward K+current，Ito)、超快延迟整流钾电流(ultrarapid delayed rectifier K+current，IKur)与L型钙电流(L-type Ca2+current，ICa-L)的表达异常与心房颤动电重构的发生密切相关。现就离子通道重构与心房颤动电重构的发病机制与治疗进展做一综述。

1 心房颤动发病机制与心房电重构

心房颤动发病机制较为复杂，目前认为心房颤动的发生机制主要包括四个方面：心房电重构、心房结构重构、自主神经功能紊乱以及钙离子稳态失调(图1)。它们的变化均可由心血管疾病引起，并最终导致心房颤动[3]。近年的研究表明心房电重构在心房颤动的发生与维持中起重要作用。Wijffels等[4]于1995年通过羊慢性心房颤动模拟实验提出“心房电重构”和“心房颤动致心房颤动”理论，并提出心房有效不应期(atrial effective refractory period, AERP)和动作电位时程(action potential duration, APD)缩短是电重构的主要电生理基础。心房颤动反复发作或连续心房刺激会导致AERP和APD进行性缩短，心房肌不应期离散度增加以及动作电位传导速度减慢等心房电生理学改变，从而有利于心房颤动的发生和维持，而离子通道重构是心房电重构时AERP和ADP改变的基础。

注：局灶激动学说(focal ectopic firing)和折返基质(reentry substrate)共同构成了心房颤动发生和维持的电生理机制。局灶激动学说是由于延迟后除极达到阈值而引起自发的动作电位的产生。折返基质主要是由于AERP缩短导致折返波长减小和/或传导异常[3]。

图1 心房颤动的主要病理生理学机制

2 钾离子通道

钾离子通道是心脏电活动中最重要的离子通道之一，钾离子流是心肌细胞动作电位复极的主要外向电流，其亚型繁多复杂，影响表达因素最多。主要存在于人心房肌细胞中的钾离子电流为：延迟整流钾电流(delayed rectifier K+current,IK)、Ito、内向整流钾电流(inward rectifier K+current,IK1)、乙酰胆碱激活钾电流(acetylcholine-activated K+current,IK-Ach)和ATP依赖钾电流(ATP-activated K+current,IK-ATP)。细胞内K+浓度的变化主要依赖于细胞内的K+外流，其中，Ito和Ikur参与心肌动作电位1相复极过程；IK的三种亚型[缓慢激活延迟整流钾电流(slow delayed rectifier K+current,IKs)、快速激活延迟整流钾电流(rapid delayed rectifier K+current,IKr)、IKur]参与心肌动作电位2相和3相复极过程。研究发现，在心房颤动患者和实验动物模型中多种钾通道mRNA和蛋白的表达均降低[5-6]，表明钾离子通道mRNA与相关蛋白表达的改变与心房颤动电重构的发生密切相关。

2.1IK与Kv1.5通道

IK是一种无失活过程的离子流，它激活较缓慢，是心肌细胞动作电位复极过程的主要离子流。IK由3种亚型组成，即IKs、IKr和IKur。它们中的任何一种离子流受到阻滞，均可使细胞复极延长。其中IKur是一种在人心房肌细胞特异性表达，而心室肌不表达或低表达的复极化钾离子电流。它的特点是在去极化激活时，几乎立即出现外向电流，主要参与心房肌细胞复极的1相和2相。IKur通过影响APD和AERP而影响心房的正常节律，从而引起心房颤动并参与心房颤动的维持。研究者们主要发现了4组重要的克隆K+通道，分别是Kv1、Kv2、Kv3和Kv4。与IKur相关钾通道主要包括Kv1.5、Kv1.2和Kv3.2等。在人心房肌IKur，其电生理特性与Kv1.5相似。Kv1.5钾通道是Kv1钾通道的一个亚型，是IKur的分子基础，由KCNA5基因编码。

近年来有关IKur的研究颇多，且取得了突破性的进展。一方面，Kv1.5通道转录和翻译水平下调可能是IKur降低的分子基础。研究发现[7-8]，在慢性心房颤动患者中，Kv1.5 mRNA及相应蛋白的表达下调减弱IKur，并延长AERP和APD。IKur减弱引起APD和AERP延长，进而易发生早期后除极，增加心房对应激诱发的触发活动的易损性；增大心房复极离散度，促进各向异性传导，引发并维持心房颤动。但是，Lu等[9]在通过血管紧张素Ⅱ诱导的新生大鼠心房肌细胞中发现，Kv1.5 mRNA和蛋白表达水平在诱导后12 h增加，且持续到诱导后24 h。Hu等[10]也发现，在甲状腺功能亢进的小鼠心房肌细胞中，心房肌细胞Kv1.5和Kv2.1 mRNA含量和蛋白质的表达水平增加，APD缩短,且在右房更加明显。有学者认为，造成这种现象的原因可能与病程的长短、种属的差异有关。另一方面，KCNA5基因表达差异可能是心房颤动电重构的重要环节。KCNA5基因突变可使患者对心房颤动的易感性增加，该突变是家族性孤立性心房颤动的一种基因型[11]。Christophersen等[12]通过对307例孤立性心房颤动患者KCNA5基因编码序列的测序也证明了KCNA5基因突变增加心房颤动的易感性。

2.2Ito与Kv4.3钾通道

Ito是复极早期的主要电流，决定动作电位平台期起始的电位高度，影响平台期其他电流的激活，在心房颤动的发生发展过程中扮演非常重要的角色。Ito包含两种成分：Ito1与Ito2。它们的发生机制不同，Ito1对4-氨基吡啶敏感(属SH族)，Ito2可能是Ca依赖性的氯通道(属SLO族)。Ito2情况复杂，研究较少，一般就将Ito1称为Ito。Ito是在去极化的条件下才被激活的，它属于有失活过程的钾离子流。Ito相关钾通道主要有Kv1.4、Kv4.2和Kv4.3。在人心房肌中Kv4.3对Ito形成起主要作用，而Kv1.4仅少量表达。

临床及动物实验等多项研究提示，Ito电流密度下降以及Kv4.3通道mRNA及其蛋白的表达降低，是通过某种机制调节转录及翻译过程使Kv4.3钾通道mRNA及其蛋白的表达下调，从而使Ito、APD和AERP降低。因此，Kv4.3通道mRNA及其蛋白表达下调可能是Ito密度减少的分子基础。慢性持续性心房颤动患者的心房肌细胞上Ito密度明显降低，且伴有通道mRNA和蛋白表达的下调[18]。Ji等[19]在心房快速起搏大鼠模型中观察到，Kv4.3 mRNA的表达在起搏6 h内无明显变化，但起搏12 h后表达明显降低，此后则保持稳定不变。他们利用全细胞膜片钳技术检测到APD50在刺激后明显缩短。Giudicessi等[20]在研究编码Kv4.3的KCND3基因突变与Brugada综合征的关系时发现，两个BrS1-8基因型阴性病例存在新的Kv4.3错义基因突变。Kv4.3-L450F和Kv4.3-G600R表现为功能增强的表型，Ito峰电流密度分别增加146.2%(P<0.05)和50.4%(P<0.05)。该发现表明KCND3基因突变在Brugada综合征发病和表型表达中起重要作用，KCND3基因突变所致Ito电流梯度增强可能会触发致命性心律失常。

临床常用的多种抗心律失常药如奎尼丁、普罗帕酮均被证实可抑制Ito，延长APD及AERP。维纳卡兰(vernakalant)作为新型的治疗心房颤动药物，具有显著的Ito阻滞作用, 在心率加快的时候, 此药物的Ito阻滞作用会随之加强[21]。omega-3多聚不饱和脂肪酸作为心房颤动的治疗药物于2010年被写入ESC心房颤动指南，在动物实验中，omega-3多聚不饱和脂肪酸通过浓度依赖的方式抑制Ito，有直接抗心律失常作用，且能降低外科手术尤其是冠状动脉搭桥术后心房颤动的发生，但其并不适用于无器质性心脏病的心房颤动人群[22-24]。

3 钙离子通道

钙离子流是维持心肌动作电位上一个较长平台的主要内向电流。由于这个较长的去极化水平，从而为其他离子流的活动提供合适的电位条件，同时也为心肌细胞动作电位有较长的不应期提供电位条件。心肌细胞主要存在两种类型的钙离子通道：L型钙通道(L-type Ca2+channel, LTCC)和T型钙通道(T-type Ca2+channel, TTCC)。其中LTCC的开放激活电压要明显高于TTCC，且失活较慢，开放持续时间较长，在维持心房肌细胞动作电位平台期和介导心率依赖的动作电位变化中起着重要作用。ICa-L相关钙通道主要有Cav1.2和Cav2.3。

目前认为，细胞内钙超载是心房颤动发生和维持的主要机制之一，占心房电重构的中心环节。由于在每一个动作电位时都会有Ca2+进入心房肌细胞，因此快速心房节律可增加钙超载，并同时开启自我保护机制来减少Ca2+的进入，Ca2+电流失活和ICa-L的下调通过缩短APD减少钙超载，从而减少心房颤动的易感性和持续性[25]。研究发现[26]，通过依赖钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的Ryanodine受体过度磷酸化促进肌浆网Ca2+释放与Na+/Ca2+交换，导致肌浆网内Ca2+减少和舒张期Ca2+内流，诱发早期后除极、增强触发活动，从而促进心房颤动的发生。心房快速起搏大鼠模型中观察到，LTCC mRNA和蛋白的表达在起搏6 h后明显降低，并随着起搏的延续而降低[15]，故ICa-L下调可能与心房颤动的发生和维持密切相关。Liu等[27]认为，在SD大鼠心肌细胞中，KCNE2基因的高表达可减少ICa-L电流，而通过RNA干扰KCNE2表达可升高ICa-L电流，说明KCNE2基因突变可能通过抑制ICa-L来导致长QT综合征2型和家族性心房颤动。综上所述，LTCC组成蛋白基因表达的下调和其基因突变是导致ICa-L密度下降，心房动作电位和AERP改变的主要原因。

4 结语

心房颤动的发生和维持是一个极为复杂的病理生理过程，目前的研究显示离子通道重构在心房颤动电重构中起到重要作用，且心房颤动电重构的离子通道问题是近年的研究热点，但其发生机制尚不完全清楚。心房颤动的药物治疗策略主要包括控制节律与心率。目前最常用的离子通道阻滞剂为Ⅰ、Ⅲ类离子通道阻滞剂，主要应用于转复和维持窦性心律，但长期有效性欠佳。其中经典的Ⅲ类药物胺碘酮在临床中应用广泛，是最为有效的药物，但其不良反应较多。新Ⅲ类药物决奈达隆对阵发性或持续性心房颤动、心房扑动治疗有效，较之胺碘酮以其较少的心外不良反应而备受关注[30]。其他抗心律失常药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类、omega-3多聚不饱和脂肪酸等，在动物实验中均能抑制心房的电重构或结构重构，可降低心房颤动的发生，但上述药物的临床研究结果仍存在争议[31- 32]。因此探索有效的离子通道阻滞剂在心房颤动电重构中的作用和表达，可有效地预防和控制心房颤动的发生，且为心房颤动的治疗提供新的思路和新的作用靶点。

[1] Kalantarian S, Stern TA, Mansour M, et al. Cognitive impairment associated with atrial fibrillation: a meta-analysis[J]. Ann Intern Med,2013,158(5 Pt 1):338-346.

[2] Mulder BA, Schnabel RB, Rienstra M. Predicting the future in patients with atrial fibrillation: who develops heart failure?[J]. Eur J Heart Fail,2013,15(4):366-367.

[3] Nattel S, Harada M. Atrial remodeling and atrial fibrillation: recent advances and translational perspectives[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(22):2335-2345.

[4] Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R,et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats[J]. Circulation,1995,92(7):1954-1968.

[5] Mann SA, Otway R, Guo G, et al. Epistatic effects of potassium channel variation on cardiac repolarization and atrial fibrillation risk[J]. J Am Coll Cardiol,2012,59(11):1017-1025.

[6] Qin M, Huang H, Wang T, et al. Absence of Rgs5 prolongs cardiac repolarization and predisposes to ventricular tachyarrhythmia in mice[J]. J Mol Cell Cardiol,2012,53(6):880-890.

[7] Oh S, Kim KB, Ahn H,et al. Remodeling of ion channel expression in patients with chronic atrial fibrillation and mitral valvular heart disease[J]. Korean J Intern Med,2010,25(4):377-385.

[8] Nattel S, Maguy A, le Bouter S, et al. Arrhythmogenic ion-channel remodeling in the heart: heart failure, myocardial infarction, and atrial fibrillation[J]. Physiol Rev,2007,87(2):425-456.

[9] Lu G, Xu S, Peng L,et al. Angiotensin Ⅱ upregulates Kv1.5 expression through ROS-dependent transforming growth factor-beta1 and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signalings in neonatal rat atrial myocytes[J]. Biochem Biophys Res Commun,2014,454(3):410-416.

[10]Hu Y, Jones SV, Dillmann WH. Effects of hyperthyroidism on delayed rectifier K+currents in left and right murine atria[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289(4):H1448-H1455.

[11]Olson TM, Alekseev AE, Liu XK, et al. Kv1.5 channelopathy due to KCNA5 loss-of-function mutation causes human atrial fibrillation[J]. Hum Mol Genet,2006,15(14):2185-2191.

[12]Christophersen IE, Olesen MS, Liang B, et al. Genetic variation in KCNA5: impact on the atrial-specific potassium currentIKurin patients with lone atrial fibrillation[J]. Eur Heart J,2013,34(20):1517-1525.

[13]Li GR, Sun HY, Zhang XH, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit transient outward and ultra-rapid delayed rectifier K+currents and Na+current in human atrial myocytes[J]. Cardiovasc Res, 2009,81(2):286-293.

[14]Olsson RI, Jacobson I, Iliefski T, et al. Lactam sulfonamides as potent inhibitors of the Kv1.5 potassium ion channel[J]. Bioorg Med Chem Lett,2014,24(5):1269-1273.

[15]Ford JW, Milnes JT. New drugs targeting the cardiac ultra-rapid delayed-rectifier current (I Kur): rationale, pharmacology and evidence for potential therapeutic value[J]. J Cardiovasc Pharmacol,2008,52(2):105-120.

[16]Kiper AK, Rinne S, Rolfes C, et al. Kv1.5 blockers preferentially inhibit TASK-1 channels: TASK-1 as a target against atrial fibrillation and obstructive sleep apnea?[J]. Pflugers Arch ,2015,467(5):1081-1090.

[17]Yu J, Park MH, Jo SH. Inhibitory effects of cortisone and hydrocortisone on human Kv1.5 channel currents[J].Eur J Pharmacol,2015,746:158-166.

[18]Caballero R, de la Fuente MG, Gomez R, et al. In humans, chronic atrial fibrillation decreases the transient outward current and ultrarapid component of the delayed rectifier current differentially on each atria and increases the slow component of the delayed rectifier current in both[J]. J Am Coll Cardiol, 2010,55(21):2346-2354.

[19]Ji Q, Liu H, Mei Y,et al. Expression changes of ionic channels in early phase of cultured rat atrial myocytes induced by rapid pacing[J]. J Cardiothorac Surg, 2013,8:194.

[20]Giudicessi JR, Ye D, Tester DJ, et al.Transient outward current (I(to)) gain-of-function mutations in the KCND3-encoded Kv4.3 potassium channel and Brugada syndrome[J]. Heart Rhythm,2011,8(7):1024-1032.

[21]Torp-Pedersen C, Camm AJ, Butterfield NN,et al. Vernakalant: conversion of atrial fibrillation in patients with ischemic heart disease[J]. Int J Cardiol,2013,166(1):147-151.

[22]Zhang Z, Zhang C, Wang H, et al.N-3 polyunsaturated fatty acids prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model[J]. Int J Cardiol,2011,153(1):14-20.

[23]Calo L, Bianconi L, Colivicchi F, et al. N-3 Fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial[J]. J Am Coll Cardiol,2005,45(10):1723-1728.

[24]European Heart Rhythm A, European Association for Cardio-Thoracic S, Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. Europace,2010,12(10):1360-1420.

[25]Iwasaki YK, Nishida K, Kato T,et al. Atrial fibrillation pathophysiology: implications for management[J]. Circulation,2011,124(20):2264-2274.

[26]Voigt N, Li N, Wang Q, et al. Enhanced sarcoplasmic reticulum Ca2+leak and increased Na+-Ca2+exchanger function underlie delayed afterdepolarizations in patients with chronic atrial fibrillation[J]. Circulation,2012,125(17):2059-2070.

[27]Liu W, Deng J, Wang G, et al. KCNE2 modulates cardiac L-type Ca(2+) channel[J]. J Mol Cell Cardiol, 2014,72:208-218.

[28]de Ferrari GM, Maier LS, Mont L, et al. Ranolazine in the treatment of atrial fibrillation: results of the dose-ranging RAFFAELLO (Ranolazine in Atrial Fibrillation Following An ELectricaL CardiOversion) study[J]. Heart Rhythm,2015,12(5):872-878.

[29]Cavallino C, Facchini M, Veia A, et al.New anti-anginal drugs: ranolazine[J]. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem,2015,13(1):14-20.

[30]Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, et al. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control[J]. Can J Cardiol,2012,28(2):125-136.

[31]Savelieva I, Kakouros N, Kourliouros A,et al. Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part Ⅰ: primary prevention[J]. Europace,2011,13(3):308-328.

[32]Savelieva I, Kakouros N, Kourliouros A,et al. Upstream therapies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines. Part Ⅱ: secondary prevention[J]. Europace,2011,13(5):610-625.

Research Progress of Atrial Fibrillation and Ion Channel Remodeling

ZHAO Lu, SU Li

(Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,The Arrhythmia Therapeutic Center of Chongqing,Chongqing 400010,China)

Atrial fibrillation is one of the most common clinical sustained tachyarrhythmia, which can cause serious complications like heart failure, cerebral embolism and cognitive impairment. It has a high morbidity,mortality and disability rate disease in seniors. The mechanism of atrial fibrillation is complex, and a large number of studies have shown that cardiac ion channel remodeling plays an extremely important role in the occurrence and persistence of atrial fibrillation. The drugs located in ion channel targets have been used in atrial fibrillation, which are still ineffective and cause further complications. This study explores the effective ion channel drugs that can prevent the occurrence of atrial fibrillation, delay the development of atrial fibrillation, improve the quality of life and prolong the life span in patients.

atrial fibrillation; atrial electrical remodeling; ion channel remodeling; ion channel drugs

赵璐(1991—)，在读硕士，主要从事心律失常基础与临床研究。Email: zhaoluhc@126.com

苏立(1970—)，副主任医师，博士，主要从事心律失常及心脏电生理研究。Email: sulicq@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.014

2015-04-02