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LCZ696在心血管疾病中的研究进展

2015-12-17成哲综述罗素新夏勇审校

心血管病学进展 2015年5期
关键词:利钠依那普利阻滞剂

成哲 综述 罗素新 夏勇 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆400016)



LCZ696在心血管疾病中的研究进展

成哲 综述 罗素新 夏勇 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆400016)

LCZ696是第一个脑啡肽酶与血管紧张素受体联合阻滞的药物,脑啡肽酶能降解具有生物活性的利钠肽和其他几种血管活性物质,利钠肽具有排钠、舒张血管、阻断肾素-血管紧张素系统,降低交感张力、抗心肌细胞肥大等作用,脑啡肽酶阻滞剂可增加血浆利钠肽水平,而单独的脑啡肽酶阻滞剂并未带来临床获益,它需要与肾素-血管紧张素系统阻滞剂药物联用。多项临床研究表明,在高血压、心力衰竭的患者中使用LCZ696后,特别是在收缩性心力衰竭患者中,有显著的临床获益,现对LCZ696的机制及临床应用进展做一综述。

LCZ696;利钠肽;高血压;收缩性心力衰竭

心血管疾病是目前全球患病人数最多,医疗支出最大、病死率最高的疾病。当前的治疗措施尚不能显著阻止该疾病的进展,也不能显著减少不良临床事件的发生,表明对疾病的发病机制不够了解,有必要探索新的治疗策略。高血压、心力衰竭是最常见、最重要的两种心血管疾病,其发病与神经体液激素系统失调相关,尤其是肾素-血管紧张素系统(RAS),因而阻断RAS是当前高血压、心力衰竭相对有效的治疗手段。利钠肽系统,它的主要功能是降低血压以及其他有益的心血管作用。脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶,参与多种血管活性肽的分解,可水解利钠肽,理论上脑啡肽酶阻滞可以增加血浆循环利钠肽水平,但是单独的脑啡肽酶阻滞不具有临床获益,然而新药LCZ696(RAS、脑啡肽酶阻滞剂的联合药物),通过RAS与脑啡肽酶的双联阻滞,具有一定的临床疗效和安全性。现阐述LCZ696的作用机制及其在心血管疾病中的研究进展。

1 LCZ696的作用机制

LCZ696是一种首创药,由脑啡肽酶抑制剂前体药物AHU377的分子基团和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦组成,作用于利钠肽、RAS双重系统。利钠肽是维持体内水钠平衡的一系列激素,它包括心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)[1],这3种利钠肽都具有心肾保护作用,同时伴随着RAS和交感神经系统的阻滞。1986年ANP首次被用作人类心血管疾病的标志物。由于充盈压以及室壁压力增高,导致ANP和BNP分别从心房、左心室释放,其具有舒张血管、排钠、利尿等作用(见图1)[2]。在高血压、肥胖的患者中,ANP和BNP均降低,提示在这种利钠肽缺乏的情况下,增加利钠肽可能是合理的[3-4]。ANP、BNP通过管理水平的平衡,从而避免水钠潴留造成的心血管系统不良反应。利钠肽也可以直接舒张血管,降低血管前负荷、血管阻力和动脉压。同时,它可升高肾小球滤过率(eGFR),进而排钠、利尿。最近研究发现利钠肽可以减少肾近球细胞分泌肾素,因此减少了血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮的生成,间接舒张血管,同时具有抗心肌细胞肥大及纤维化的作用。利钠肽的水平还可以作为在无症状人群中,心血管风险分层用,以预测心源性病死率,而独立于传统的危险因素[5],也可以被视作血流动力学改变、心源性水肿、心力衰竭严重程度的可靠标志物。脑啡肽酶最重要的作用是水解利钠肽,因此脑啡肽酶阻滞后,利钠肽水平升高,可以起到保护靶器官、控制血压、维持理想的水钠平衡、逆转心肌重构。

图1 LCZ696作用机制示意图[2]

RAS主要的效应肽链为:肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮,调控心血管系统、肾脏的结构及功能。当RAS过度活跃时,会出现相应的心血管组织不良反应,长时间的结果是有害的。基于其对心血管疾病的重要病理性作用,所以在心血管疾病的药物治疗中,它成为了最重要的治疗靶点之一[6]。血管紧张素转换酶作为血管紧张素Ⅱ生物合成的关键酶,可以被血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)阻滞。大量研究证实了ACEI可明显降低心血管疾病的发病率、病死率。然而ACEI具有促缓激肽聚集作用,可能导致偶发皮疹、咳嗽、严重的血管神经性水肿。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)目前被广泛用来降低血压以及保护肾脏。当不能耐受ACEI时,可用ARB替代。已有大量证据证明RAS阻滞是治疗高血压、心力衰竭最有效的方法[6-7]。

2 LCZ696的药理学特点及安全性

LCZ696口服后解离成缬沙坦和AHU377[8]。在单剂量的药代动力学研究中,服用LCZ696后,缬沙坦、AHU377被迅速吸收,最高峰值分别在1.7~2.2 h和0.5~1.1 h。在吸收3.5 h后,AHU377转化成LBQ657这种活性物质。LBQ657的最大峰值呈剂量和时间依赖性。LBQ657和缬沙坦的半衰期分别为12、14 h,故需每日给药两次[9]。

在多剂量研究中,LCZ696很快达到血浆峰值浓度,包括AHU377和LBQ657,这也意味着其快速分解及吸收。LCZ696中缬沙坦的生物利用度为40%~60%,比单用缬沙坦稍高。增加的生物利用度可能部分源于缬沙坦在LCZ696中是以阴离子形式存在的,反之则是以游离酸的形式存在。在一项关于LCZ696生物利用度的研究中,320 mg的缬沙坦和400 mg LCZ696的平均血药浓度时间曲线十分相似,系统暴露的缬沙坦已经达到了药物生物等效性的标准。关于AHU377和LBQ657代谢方式的数据有限,它们的分解代谢产物是CYP450系统的作用底物。

LCZ696的口服活性成分之一为缬沙坦,ARB与ACEI相比,对缓激肽的代谢干扰没有那么明显,对于因ACEI不耐受出现血管神经性水肿的患者,可以换用ARB而不会出现上述症状。因只阻断一种降解缓激肽的酶,故LCZ696理论上可以减少血管神经水肿的发生风险。

奥马曲拉是ACEI与脑啡肽酶阻滞剂联用的药物,OVERTURE[10]和OVERTAVE[11]实验分别验证了在慢性心力衰竭、高血压的患者中,其临床效益未认为显著优于依那普利,且发生血管神经性水肿的概率更高。故未能通过食品药品监督管理局(FDA)的批准,这样的不良反应可能源于双重阻滞后,缓激肽水平的进一步增加。

3 LCZ696与高血压

有研究者认为可能是由于血液循环中的ANP、BNP减少而导致的血压增高[3],研究显示与血压正常的人群相比,临界高血压人群的BNP1-32和 N末端前脑利钠肽(NT-proBNP )1-76显著减少。大多数的利钠肽在早期高血压中是显著减少的,高血压后期则是增加的。

LCZ696的脑啡肽酶阻滞作用可增加血浆利钠肽水平,一项纳入1 328例18~75岁轻中度高血压患者的研究中[12],经过4周的药物引导期后,平均分配为LCZ696 100 mg、200 mg、400 mg组,缬沙坦 80 mg、160 mg、320 mg组,AHU377 200 mg、安慰剂组。经过8周的治疗后,结果显示LCZ696组降低舒张压[-2.17 mm Hg(1mmhg=0.1333kPa),P<0.000 1]较缬沙坦组、AHU377组更显著。其中在LCZ696 200 mg(-2.97 mm Hg,P=0.002 3)、400 mg(-2.70 mm Hg,P=0.005 5)组降压效果更明显。不良事件在所有组中发生率均低且较温和,不呈剂量依赖性,LCZ696在所有剂量组中是最安全、最易耐受的。LCZ696 200 mg、400 mg对脑啡肽酶提供了近乎最大化的阻滞,100 mg组阻滞效果相对较弱[9]。脉压是高血压和普通人群发生心血管事件的一个独立预测因子,包括心肌梗死、充血性心力衰竭、心血管死亡。通过24小时动态血压监测,LCZ696降低收缩压较舒张压更明显,故LCZ696降低脉压更明显。这个发现可能为收缩性高血压引起的心血管疾病、血管硬化提供更多的保护,例如脑卒中、舒张性心力衰竭[13-14]。

上述研究对象欧美人群,另外一项关于亚洲人群LCZ696降压效果的研究[15],结果显示收缩压、舒张压(P<0.000 1)、脉压(P<0.001),24 h、夜间和白天的动态收缩压,舒张压、脉压均较安慰剂组显著降低(P<0.000 1)。LCZ696组没有血管神经性水肿的发生,在亚洲人群中,对治疗高血压而言也是安全有效的。24小时动态血压、血压波动幅度、晨峰血压、非勺型血压与亚洲老年高血压患者发生无症状脑血管疾病关系密切[16]。根据流行病学调查,亚洲人群非勺型血压有着更高的发生率,故LCZ696通过降低夜间血压,可以降低高血压人群脑卒中的风险,且在亚洲人群中降压效果更显著,这也意味着亚洲人群也适合LCZ696。除此之外,对于顽固性高血压的患者而言,LCZ696可能是一种有效的药物[17]。每日饮食盐摄入量对于药效的影响目前明确,需要进一步的研究。

3.1 LCZ696与舒张性心力衰竭

舒张性心力衰竭主要是由高血压、冠状动脉狭窄等导致心肌慢性缺血所致,占到心力衰竭患者中的50%。病理机制包括:舒张功能异常,延迟增加的左室充盈压、血管硬化、心肌纤维化等。患病率及病死率高,但却缺少有效的治疗手段,常用的β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、ACEI、ARB均没有明确的获益[18-19]。LCZ696可能通过升高血浆利钠肽水平,从而抗心肌纤维化来改善舒张性心力衰竭的结局。

PARAMOUNT研究[20]纳入了266例舒张性心力衰竭的患者,纳入标准为射血分数>45%,有心力衰竭的症状和体征,同时伴有NT-proBNP的升高。分为LCZ696 200 mg ,2次/d组和缬沙坦160 mg 2次/d组,主要终点是NTproBNP的改变。NT-proBNP不是脑啡肽酶作用底物,因此可以用来评价心力衰竭严重程度。经过12周的治疗后,LCZ696组NT-proBNP显著降低(P=0.005)。经过36周治疗后,LCZ696组左心房体积减小(P=0.003),纽约心功能分级改善(P=0.05),这显示了LCZ696可以降低左心室压力,同时这些改善与收缩压下降独立相关[21]。在该研究中,高敏肌钙蛋白T在大部分患者中是升高的,同时伴随着心脏结构、功能的异常、NT-proBNP升高。经LCZ696治疗后,高敏肌钙蛋白T、NT-proBNP、左心室体积的降低,表明其能改善舒张性心力衰竭的心肌损伤[22]。

3.2 LCZ696与收缩性心力衰竭

PARADIGM-HF研究[23]比较了在射血分数降低的心力衰竭患者中,依那普利 10 mg,2次/d与LCZ696 200 mg, 2次/d相比,降低发病率、病死率是否更优。纳入标准为纽约心功能分级Ⅱ~Ⅳ级,射血分数≤40%,NT-proBNP≥600 ng/mL,或1年内因心力衰竭住院而NT-proBNP≥400 ng/mL;在进行观察前,患者需接受等同于10 mg 1次/ d依那普利的ACEI或者ARB四周的治疗。依那普利是ACEI药物中,唯一证实能在大部分收缩性心力衰竭患者中降低病死率的药物,故被选作与LCZ696对照。LCZ696 200 mg,2次/d相当于160 mg, 2次/d的缬沙坦,已达到心力衰竭的治疗剂量,其与依那普利10 mg,2次/d提供的RAS阻滞剂是相似的,前者同时也达到了脑啡肽酶的完全阻滞[24]。该试验的新颖之处在于,采用了单盲试行期,从而确保患者能耐受上述两种药物。最终有8 442例患者纳入了该试验,在观察研究的27个月里,LCZ696因其绝对的获益,最终该试验被提前终止。结果显示LCZ696较依那普利相比能更有效地降低心源性死亡(P=0.000 08)、心力衰竭住院(P=0.000 08)、全因死亡的风险(P<0.000 2),缓解心力衰竭的症状以及体力受限(KCCQ评分:1.64 分,P=0.001),这些结论在所有亚组中也被观察到。对各组数据进一步分析表明,LCZ696能更有效地阻止真实世界心力衰竭患者的病情进展,包括心力衰竭临床恶化的多种表现;其对心力衰竭的巩固作用,生活质量的改善以及医疗资源的应用有着重要的影响[25]。

该研究与既往关于心力衰竭的大型临床试验不同的是,因在射血分数降低心力衰竭患者中停用ACEI、ARB是违背伦理的,故LCZ696不能直接与安慰剂比较,因此有研究者通过统计学方法将其与假想安慰剂做了非直接比较[26],其结果有显著统计学意义。比较显示LCZ696能够显著降低心血管病(P=0.000 1)、全因死亡率(P=0.000 1)以及心力衰竭住院率(P=0.000 1)。这些获益甚至是在联用β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂的基础上获得的。

一项最近的Meta分析显示在慢性心力衰竭的患者中,LCZ696与单用ACEI、ARB相比,能够更有效地保护肾功能[27]。上述研究均表明LCZ696有着明显的优势,特别是与已证明能降低病死率的依那普利比较。这些发现为治疗慢性心力衰竭中,RAS和脑啡肽酶双联阻滞优于单一RAS阻滞提供了强有力的证据。

4 其他心血管作用

在一项关于LCZ696能否改善心肌梗死后左心室重构的试验中[28],发现LCZ696在心肌梗死模型中,可以改善左心室重构以及功能失调。这可能是源于LCZ696较单用ARB或脑啡肽酶阻滞剂能更有效的抗心肌纤维化、心肌细胞肥大作用,更确切的效果有待进一步研究。

有研究者认为长期使用脑啡肽酶阻滞剂可能影响脑内β淀粉样肽的降解,从而增加患阿尔茨海默病的风险[29],但ARB的血管获益可能抵消其不良反应[30]。对于在有轻度认知功能障碍的患者中使用LCZ696,则需要仔细权衡利弊。

5 结语

现今因高血压、心力衰竭有着巨大的疾病负担,ACEI作为心力衰竭治疗基石药物迄今已接近25年时间,但这类药物的生存率获益仍然有限。PARADIGM试验已展现了LCZ696在收缩性心力衰竭患者中,主要终点事件、心血管病的死亡、全因死亡率优于ACEI,与常规治疗相比,既有显著主要终点疗效,又能独立改善病死率,且安全性良好,能阻止心力衰竭患者临床症状的进一步恶化,提高生活质量,降低对医疗资源的占用;自从1987年CONSENSUS试验结果发布后,LCZ696成为第一种被证明疗效优于依那普利的药物,这也预示着LCZ696一旦被批准用于临床,有可能取代ACEI或ARB成为收缩性心力衰竭治疗的首选药物,或许能成为心力衰竭治疗的新基石,但需要知道的是,PARADIGM-HF试验干预患者的2年病死率仍高达20%,表明对抗心力衰竭的道路还需要走很长一段路;对于LCZ696是否适用于舒张性心力衰竭,可能需要样本量更大、随访时间更长的临床试验。未来的研究需着重要阐明LCZ696在合并有糖尿病、慢性肾脏病、老年人、顽固性高血压患者中的应用。

从19世纪80年代开始,心力衰竭的治疗模式出现了多次转变。曾经的两类一线药物洋地黄、利尿剂被证实无明显生存获益,ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂依次成为心力衰竭治疗的重要手段,在接下来的日子里,希望LCZ696在临床得到更广泛的应用,期待其可开创心力衰竭治疗的新时代。

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Research Progress of LCZ696 in Cardiovascular Disease

CHENG Zhe, LUO Suxin, XIA Yong

(Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

LCZ696 is a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor. Neprilysin is an enzyme that contributes to the breakdown of the biologically active natriuretic peptides and several other vasoactive compounds.Natriuretic peptides have potent natriuretic and vasodilator properties, inhibit the activity of the renin-angiotensin system, lower sympathetic drive, and have anti-proliferative and anti-hypertrophic effects. Neprilysin inhibitor can increase the level of the natriuretic peptides in the plasma. However, studies have shown that neprilysin inhibitor alone does not result in meaningful clinical benefits. Neprilysin inhibitor should been used in combination with a renin-angiotensin system inhibition drug. The treatment of LCZ696 in hypertension and heart failure results in clinical benefits. The review summarizes the mechanism and clinical application of LCZ696.

LCZ696; natriuretic peptides; hypertension; systolic heart failure

国家重点基础研究发展计划(2014CB542400);国家自然科学基金面上项目(81170112,81270210);重庆市科委课题(CSTC2012JJA10143);国家临床重点专科建设项目经费资助[财社(2011)170号]

成哲(1990—),住院医师,硕士,主要从事心力衰竭、冠心病研究。Email:346196500@qq.com

罗素新,主任医师,教授,博士,硕士生导师,主要从事高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭临床研究。Email:luosuxin0204@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.021

2015-03-27

2015-05-05

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