章莉娟，聂淑瑜，奚红霞，郭新东，李秀喜，钱 宇

华南理工大学化学与化工学院，广东 广州 510640

功能材料化学品结构设计与性能调控

章莉娟，聂淑瑜，奚红霞，郭新东，李秀喜，钱 宇

华南理工大学化学与化工学院，广东 广州 510640

以功能聚合物载药纳米颗粒、功能环境和能源吸附材料为研究体系，依据目标性能需求设计产品结构和结构调控的思路，阐述了在实验基础上通过分子/介观模拟和模型化等技术研究分子、聚集态纳/微结构与产品性能间定性和定量关系的研究进展，并尝试建立从分子水平和微介观尺度上揭示材料化学品结构特征的系统方法，探索功能材料化学品的定向设计和调控，形成从分子水平和微介观尺度上揭示材料化学品结构特征的技术基础。

化学产品工程 聚合物材料 吸附材料 分子结构 聚集态结构 结构性能关系

在工业化的初期，化学工业的主要产品是燃料和大宗化学品。20世纪以来，大宗化学品的制备和生产技术已相对成熟，市场渐趋饱和，而随着生物技术、纳米技术、电子信息技术和环境科学的迅速发展以及人们对更高生活质量的追求，市场对以新材料和药物为代表的功能材料化学品的需求迅速增加，近10年来化学品市场超过50%是由专用化学品组成，促使基础研究和开发的重点转向专用/功能材料化学品[1,2]。例如：Dow化学与德国Hoechest重组转向医药化学品；瑞士Sandoz与Hoechest重组转向专用化学品，与Ciba-Geigy重组专攻医药和农用化学品。化工产业向功能化学品发展的转变促使化学工业由初级加工向深度加工发展，由大批量、连续化的大宗化学品生产逐步向小批量、多品种和个性化的功能材料化学品的生产发展，化学产品的研究向微观层次不断延伸，反映了化工产业发展的新方向。在这一背景的驱动下，一批西方化工界的研究者提出了化学工程学科的一个重要前沿领域—化学产品工程[3]。Cussler等[4,5]将产品工程定义为设计或革新人们所需要的产品的过程，可见化学产品工程的概念更强调通过产品的设计来满足市场对特定功能的需求。

不同于大宗化学品，功能材料化学品往往是多组分或者具有多尺度结构的化学产品，其性能与功能不仅取决于分子结构，还与其聚集态结构有关，作为化学工程学科的一个新兴研究范畴，其研究方法还处于初步发展阶段[6]。一方面，功能材料化学品由于其丰富的构象行为、复杂的动力学特性以及尺度效应，目前仍主要通过不断的实验探索来开发，这种方式往往耗费大量时间、人力和物力。另一方面，虽然科学家们通过各种研究方法对功能材料化学品开发过程中各个层次规律的研究取得了长足的进步，但是各个层次之间的联系和研究方法尚处于探索阶段，主要停留在单层次、单尺度的层面，各尺度结构与宏观性能之间仍缺乏合适的关联模型[7,8]，因而不能根据纳米材料的成分、尺寸和结构来准确预测产品性质，难以通过设计特定的配方组成和生产条件去调控生产过程，得到具有稳定结构和性能的功能材料产品。总之，依据目前的理论研究和技术基础的积累，人们尚无法做到对产品设计和生产进行完整的、根本性的科学阐述，仍难以解决定量设计、调控和优化等实际问题，而这正是功能材料化学品研究发展亟待解决的关键问题之一，也是化学产品工程学科发展的重要方向。因此从微观和介观尺度认识和调控化学产品结构、指导反应过程、预测和调控产品的性能、快速科学地实现功能材料化学品的设计、制备和生产已成为这一领域的新兴研究理念。钱宇等[9-31,33-36]近年来系统地开展了结构化产品设计和构效关系的研究，以功能聚合物载药纳米颗粒、功能环境和能源吸附材料为研究体系，根据产品目标性能需求，设计和调控材料分子结构和纳/微聚集态结构，并尝试建立结合实验、分子/介观模拟和模型化等技术研究分子、聚集态结构与产品宏观性能之间定性和定量关系的系统方法，形成从分子水平和微介观尺度上揭示材料化学品的结构特征的技术基础。

1 功能聚合物载药纳米颗粒体系

1.1 聚合物分子及其载药纳米胶束颗粒的结构设计和调控思路

当前，癌症已成为危害人类健康的头号杀手，化疗是目前治疗癌症的主要手段。然而，大多数的化疗药物存在溶解性差、毒副作用大、易降解、药代动力学差和无靶向组织选择性等问题，而使用聚合物纳米胶束颗粒作药物输送系统是解决这些问题的有效途径之一。两亲性聚合物分子通过自组装形成分子簇，进而聚集形成纳米胶束。由于分子间相互作用和扩散作用，非极性药物主要分布在胶束的疏水内核中。聚合物材料的结构单元种类、拓扑结构、功能性基团和分子量等分子结构因素影响载药系统的性质，胶束的形貌、孔隙度和粒径等纳/微结构对载药系统的性质也有重要的影响。

为了实现疏水性药物的口服控释性能需求，在分子结构单元的设计上，根据胃肠道pH值的差异（人体胃液的pH值为1.0～2.5，肠道环境pH值为5.1～7.8），采用聚甲基丙烯酸（PMAA）作为pH值响应基团，甲基丙烯酸聚乙二醇酯（PPEGMA）为亲水基，聚丙交酯（PLA）为疏水基团，设计合成了两亲性三嵌段聚合物 PLA-b-PMAA-b-PPEGMA。该聚合物在溶液中自组装形成三层核壳结构的纳米胶束，外层为亲水PEGMA层，内层是疏水PLA层，中间层是PMAA层，PMA嵌段中的羧基响应pH值的变化得失质子，控制药物的释放速率。胶束形成及pH值响应释放过程如图1（a）所示，其中PLA嵌段、PMAA嵌段以及PPEGMA嵌段分别用蓝色、紫色和绿色表示。在胃的酸性条件下，PMAA去质子化，胶束结构紧密，药物释放量缓慢；在肠道的中性环境下，PMAA质子化，胶束发生溶胀，药物释放速率增加，在pH值为1.2的缓冲溶液中，24 h的药物（硝苯地平）累积释放量约为66%，pH值为7.4时，释放量为96%。为了进一步降低酸性条件下的药物释放，采用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）为疏水基团，并与对 pH值响应的 PMAA无规共聚，再与亲水 PPEGMA形成两嵌段聚合物P(MMA-co-MAA)-b-PPEGMA，见图1（b）。此时疏水基团和pH值响应基团共同形成胶束内核，从而进一步减小了药物在酸性环境中的释放，24 h的药物累积释放量仅17%。同时，这样的设计能扩大胶束的pH值响应功能区域，提高对环境pH值变化的响应灵敏性，也可通过改变MAA嵌段的含量，调节药物释放速率，MAA含量越高，释放速率越快。在拓扑结构的设计上，为了提高胶束的稳定性，将构成胶束外壳的亲水嵌段PPEGMA设计为刷状，以提高壳层密度，增强胶束表面的亲水性[9-14]。

图1 聚合物胶束及其pH值响应控制药物释放示意Fig.1 Schematic diagram of pH-responsive polymeric micelles and drug release process

上述线形聚合物虽然在一定程度上能改善药物控释性能，但其热力学稳定性不够理想。据此，针对抗癌药物靶向控释的性能需求，设计出了热力学稳定性更高的pH值响应两亲性星形嵌段聚合物材料[15-17]。在分子拓扑结构的设计上，选取与聚合物胶束拓扑结构相似的多臂星型结构聚合物，相比于线形聚合物可提高胶束的热力学稳定性。在分子结构单元的设计上，根据人体正常组织（pH值为7.4）和肿瘤组织环境（pH值为5.0）的差异，采用聚己内酯（PCL）为疏水基团，PPEGMA为亲水基团，聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯（PDEAEMA）为pH值响应基团，形成四/六臂星形三嵌段结构的聚合物4/6AS-PCL-b-PDEAEMA-b-PPEGMA。该聚合物可自组装形成胶束，用于包载难溶性抗癌药物阿霉素。当环境pH值变化时，PDEAEMA中的氨基得到或失去质子，从而影响胶束的结构，调控药物释放速率。在中性条件下，108 h释放药物30%左右，而在肿瘤组织的酸性条件下，由于PDEA的质子化，胶束发生溶胀，导致药物释放速率显著增加，108 h时药物几乎100%释放。另外，通过调节嵌段比例，可以调控药物释放速率，如增加PDEAEMA嵌段长度，可使药物释放速率增加。

聚合物纳米胶束颗粒不仅可以用于化学药物的包载递送，也可用于生物基物质（如基因）的递送。基因（DNA或RNA）作为一种新型抗癌药物，具有传统药物所无法比拟的高效、无毒和靶向性好等特性，但是如何将基因有效地递送到靶向组织却成为基因治疗的关键问题之一。Guo等[18]设计合成了不同嵌段组成的胆固醇多肽聚合物及其自组装形成的胶束用作基因载体。胆固醇不但生物相容性好，且具有刚性甾环结构和疏水性的特点，有利于形成胶束内核以稳定胶束结构，组氨酸具有内涵体释放DNA的功能，精氨酸在较低 pH值下带有正电荷，且具有细胞穿透功能，因此设计的该聚合物能与DNA结合形成稳定的复合体，有效提高基因的表达效率。具有alpha螺旋结构的多肽不但能有效增加基因传输效率，还有利于穿过细胞膜而不引起细胞毒性，因此设计合成了具有alpha螺旋结构的多肽分子用作基因的载体材料[19]。另外，针对基因带负电的特性，在基因载体材料分子结构单元的设计上，以阳离子聚合物琥珀酸酰乙基四胺（Stp）和五乙烯六胺（Sph）为基本单元，设计合成了具有叶酸靶向作用的不同拓扑结构的六种多肽聚合物[20]。其中，阳离子聚合物通过静电作用绑定基因，亲水嵌段PEG对整个体系具有保护作用。实验结果显示，叶酸具有良好的靶向作用，六种多肽聚合物均表现出较高的pDNA基因表达率，三臂和四臂多肽聚合物有理想的siRNA基因沉默率。

1.2 聚合物载药胶束的定性/定量构效关系

功能材料化学品的性能除了与构成产品的化学物质和材料有关外，很大程度上还取决于产品的纳/微介观结构和物理性质，因此，深入探索功能材料分子结构-产品纳/微结构-宏观性能之间的定性和定量构效关系，将有助于指导功能材料化学品的研究和开发，快速响应市场需求。

由于聚合物自组装过程中形成的聚集体结构难以通过一般的实验手段进行检测，因此以介观模拟方法为主，针对溶液中聚合物分子与分子聚集体间的动态平衡和聚集体内部组成单元的排列方式及有序结构的平衡，研究聚合物分子和环境条件对其微相分离行为和聚集态结构的影响机制，掌握聚合物在微/介尺度下聚集体结构形成所遵循的特有规律，从而提出能获得具有特定介尺度结构的定向调控机制。介观模拟的理论基础是耗散粒子动力学（dissipative particle dynamics，DPD）。首先建立合适的粗粒化模型，图2（a）是四均臂星形聚合物分子结构的粗粒化模型[21]，图中Center，PCL，MAA1/MAA2，DEA和PEG分别代表季戊四醇、己内酯、甲基丙烯酸、二乙胺基和乙二醇基团。然后通过分子动力学模拟计算粗粒化基团的相互作用参数，计算时需考虑影响介尺度行为的分子结构关键性质，如溶解度参数、混合能和排斥位能等，这是有效模拟分析介尺度行为的基础。通过DPD模拟研究了聚合物分子结构、嵌段间相互作用和pH值响应功能基团数目等对介尺度聚集体形成、聚集体间相互作用、聚集体形貌演变、介观结构稳定速率和稳定程度、以及对药物的包载能力和药物分布规律的影响和作用机制，探索了介尺度聚集体荷电性、数量、聚集体间相互作用和组分配比等对聚集体动力学稳定性、碰撞聚结机理、微/介孔的形成和组分分布情况的影响规律。在模拟不同pH值环境时，需要考虑基团质子化程度，采用不同的相互作用参数建立不同的力场进行模拟。图2（b）是pH值敏感胶束在不同pH值下发生不同程度质子化得到的DPD模拟结果，借助模拟分析得到pH值敏感嵌段在不同pH值下的伸展状态以及pH值对胶束形貌的影响，结合径向分布函数、均方回转半径、扩散系数和序参量等参数分析了聚合物分子结构和自组装环境因素对胶束纳/微尺度结构和行为的影响机制。最后，结合实验数据分析了聚合物分子结构、溶液环境和聚集体纳/微结构、介尺度行为、载药和释药性质之间的作用机制，提出根据目标性能要求调控聚合物和胶束结构的定性规则[22-30]。

图2 四均臂星形聚合物分子粗粒化模型(a)和胶束在不同pH值下的DPD模拟结果(b)Fig.2 Coarse grained model of 4-arm star polymer(a) and the morphologies of micelle under different pH conditions(b)

计算机模拟可以从介观角度，如物质的微相分离行为和聚集态结构等反映物质的宏观性质，定性预测和解释实验结果，然而，对物质结构与性能定量关系的模拟研究仍处于探索阶段，聚合物载药胶束结构性能关系的定量研究也鲜有报道。Wu等[31]尝试建立聚合物微颗粒体系的微/介尺度结构与宏观性能的定量构效关系（QSPR）模型，通过测量或量子化学计算聚合物分子和分子聚集体结构特征，利用化学信息学理论和数值分析方法，将结构特征转化成数值形式的描述符。采用遗传函数算法（GFA）进行描述符的筛选，并综合考虑聚集体的结构特征，如聚集体密度、大小、孔隙度、比表面积和表面自由能等，建立聚合物分子结构、聚集体结构与聚合物微颗粒粒径、临界胶束浓度（CMC）和药物包载量和释放速率等之间的线性或非线性QSPR模型。通过对特征描述符和介尺度结构特征进行深入分析，探索影响微颗粒性能的分子及其聚集体的结构本质，阐明其影响和控制微颗粒性能的机理。目前，结合GFA和多元线性回归方法（MLR），建立了四六臂星型聚合物包载阿霉素胶束体系的聚合物分子结构与载药量的QSPR模型。考虑到高分子构象的复杂性，普通的描述符计算方法难于准确反映其结构信息，提出嵌段单元自相关（BUA）描述符来表征聚合物结构，并确定了最佳模型。经内部检验（R2，Q2loo-cv和RMSE等，其中R2为复相关系数，Q2loo-cv为留一法交互检验相关系数，RMSE为均方根误差）、外部检验（，其中Q2ext是预测性复相关系数，是检验QSPR模型预测性的统计参数[32]）、Y-随机性检验以及定义模型的应用域评价，表明模型有很好的拟合能力、预测能力、稳定性和泛化能力。此外，基于模型中描述符，分析了影响胶束载药量的聚合物微观结构机理，阐释了聚合物的嵌段单元结构和分子拓扑结构对载药量的影响。QSPR模型的建立有望指导聚合物及其载药胶束体系的设计，并预测其载药能力，这种跨尺度研究方法将促进复杂结构化产品的设计和开发。

2 功能环境和能源吸附材料

2.1 功能环境和能源吸附材料的结构设计和调控思路

功能环境和能源吸附材料的成功设计与制备对于处理复杂气体组分吸附与分离、大分子传递与输送以及大分子多级反应等方面具有重要的意义，也为新材料（如膜材料、纳米功能材料和纳米复合催化剂材料等）的加工与制备开辟了广阔的前景。工业上常采用甲烷水蒸气重整反应来生产氢气，但该方法所生产的氢气因含有甲烷而纯度不高。变压吸附（PSA）是常用的分离提纯氢气的方法。针对金属-有机骨架（MOFs）材料的有机连接体可更换的特点，Liu等[33]在不改变拓扑结构的前提下，通过更换有机配体对苯二甲酸（BDC），1,4-萘二甲酸（R7-BDC）和2,6-萘二甲酸（NDC），设计出新型的改性MIL-101材料，应用于CH4/H2的吸附分离。研究结果表明，更换不同有机连接体后，具有较大晶格边长的MIL-101_NDC具有较好的甲烷吸附性能。对于氢气的吸附，则随着MIL-101的孔体积和比表面积的减小而减少。对于所有的MIL-101材料，甲烷的最优先吸附位均为正四面体小笼。而由于更换的有机连接体R7-BDC上有额外的苯环结构，导致MIL-101_R7-BDC中的大笼和小笼壁上出现新的甲烷吸附位，从而使其对甲烷/氢气有较强的吸附选择性。例如，母体MIL-101在低压下（500 kPa）对等物质的量比的CH4和H2混合体系的选择性为6.27，而改性后的MIL-101_R7-BDC的选择性可增加至10.42，增幅高达66.1%。因此，更换的有机连接体可在不改变MIL-101骨架的拓扑结构前提下，通过增加材料的比表面积、增加有机连接体上的苯环数量、减少材料的孔径和孔容等来增加其对CH4和H2的吸附与分离性能[33]。

作为一种被广泛研究的MOFs材料，Cu-对苯三酸（Cu-BTC）在吸附甲醇等小分子能源气体方面表现出优势，但是研究发现Cu-BTC吸附小分子醇类有明显的分级吸附现象，低压下醇类优先吸附于极性胞腔内的不饱和金属中心附近，而不含有金属中心的弱极性胞腔却表现出较弱的吸附能力。基于以上不足，Xiang等[34]利用随机插入的方式，以游离的锂离子掺杂到Cu-BTC的骨架中，使骨架的金属位点数量增多以增强对甲醇的吸附。类似的金属离子掺杂手段已经有课题组成功利用并合成出锂离子均匀分布的Cu-BTC，其对CO2和CH4的吸附效果都有明显提升。Wu等[35]利用密度泛函理论计算了锂离子在Cu-BTC上不同位置的结合能量，发现掺杂的锂离子更加倾向于吸附在骨架配体苯环面的上方和下方，这种掺杂方式也恰好更有利于改善弱极性胞腔的吸附能力。对比利用巨正则蒙特卡洛算法（GCMC）模拟计算的掺杂前后的骨架对于甲醇的吸附等温线，发现锂离子的掺杂可以有效提高甲醇在测试压力范围内的吸附量，同时也增强了原始骨架弱极性胞腔中的吸附能力，使分级吸附现象消失，整个吸附过程更加连续。另外，吸附密度图也显示了锂离子的加入，主要是增加了骨架中新的吸附位点。密度泛函计算结果则表明，改性后的 Cu-BTC-Li，甲醇分子在新加入的锂离子上的吸附结合能比原始骨架中不饱和铜金属位点强，说明甲醇分子将优先吸附在锂离子上，而锂离子在骨架中的分布相对比较均匀，有利于提高骨架的整体吸附量。

2.2 功能环境和能源吸附材料的结构性能关系研究

目前石油化工中对烷烃、烯烃混合物分离的主流技术是蒸馏精炼，但是这种传统技术高度密集，而且能耗大，不利于能源的可持续发展，而吸附技术被认为是最有发展潜力的替代工艺。MOFs材料用于烷烃和烯烃的吸附分离，主要集中在类沸石骨架结构（ZIFs）系列骨架的研究，但是由于实验手段的限制，ZIFs骨架的拓扑结构对分离效果的影响尚未明确。由于原子级模型可为功能环境和能源吸附材料的结构研究提供更多的微观信息，也为定量构效关系的建立及材料性能提供预测作用，因此，Wu等[36]采用分子模拟技术探索材料的形成机理，弥补现阶段实验表征技术的缺陷，为指导实验定向合成功能化吸附材料提供重要的理论依据。挑选了几种具有常见拓扑结构的 ZIFs骨架，包括 ZIF-3，ZIF-6，ZIF-8和ZIF-10（图3），通过多尺度分子模拟技术，尝试建立ZIFs骨架的微观拓扑结构与宏观吸附分离性能的关系。

图3 ZIFs骨架的拓扑结构及其最大孔结构单元示意Fig.3 Schematic diagram of the topological structure and the largest pore construction unit of ZIFs

模型的构建采用剑桥晶体库（CCDC）的晶体参数[37]，用Materials Studio软件包中的Visualizer模块进行晶体结构的搭建并进行简单的结构优化和整体能量最小化。采用GCMC模拟技术，在温度、外界体积和体系化学势不变的条件下模拟计算吸附等温线。单组分吸附的随机模式包括随机插入、随机删除、变形和旋转四种，而在混合组分的吸附中还包括同向扭转。吸附选择性则基于理想溶液理论（IAST）进行拟合得到，使用的吸附等温线模型是典型的双位点Langmuir-Freundlich（DSLF）模型，拟合度达到0.999。基于GCMC的计算结果，计算了在一定压力范围内乙烷和乙烯在ZIFs骨架中的等量吸附热，通过对比吸附热与吸附量大小顺序的关系，推测吸附的能量效应。而骨架本身的结构特性，包括可及比表面积、孔径和孔容等也与吸附量的顺序比较，同时结合乙烷乙烯动力学直径的大小进行分析，确定骨架在吸附过程中的空间效应。对于混合组分的分离，分别考察了压力变化、使用的模拟方法（GCMC或IAST）和混合比例对乙烷选择性的影响，同时也对比了单组分和混合组分中对应组分的吸附量的变化，最后总结出在不同压力范围内，乙烷和乙烯分离可能受到协同效应或竞争效应的影响，并与骨架的结构参数关联，得到骨架结构与乙烷和乙烯分离性能关系的规律：低压下ZIFs骨架对乙烷和乙烯的吸附选择性主要受到孔径的影响，孔径越小，其选择性越大；而在高压条件下，骨架的孔容则成为选择性的主要影响因素，孔容越大，ZIFs骨架对乙烷和乙烯的吸附选择性越大。

3 总结与展望

功能材料化学品的需求正向不同应用领域扩张，产品的设计开发过程所面临的挑战也越来越突出和亟待解决，而功能材料产品有复杂的结构层次，且各层次的结构间具有密切关系，材料的分子结构和其聚集态纳/微结构共同决定着产品的性能，因此，功能材料产品的设计开发应当以满足产品的性能需求为目标，对其材料的分子结构和聚集态结构提供设计方案，以材料的结构性能定性和定量关系为研究核心。

目前功能材料产品的设计开发面临的挑战主要包括研究手段单一，通常以实验经验为主；研究尺度单一，缺乏结构性能关联机制主导，产品开发周期长，产品不能满足目标性能需求，因此，通过完善的功能材料化学品设计开发基础研究方法来维持该产业强劲的发展动力具有深远的影响。根据目前功能材料化学品发展的瓶颈，围绕功能材料化学品的设计开发过程中所涉及的关键问题，包括功能材料产品的各级形态结构调控和结构性能关系的导向作用，要求从功能材料产品的性能需求出发，设计材料的分子结构和化学产品体系结构，预测和关联化学产品的应用性能，发现产品处于不同阶段的相互关系，深入地认识产品的结构和更好地控制生产过程的操作。在此基础上，总结归纳共性和规律性，以功能材料化学品的设计与开发为导向，建立和量化产品设计开发过程的系统方法，从而使分子产品、配方产品和结构产品的设计、筛选和合成过程科学化、系统化和模型化。通过具体案例研究阐述了分子结构设计和分子结构、聚集态纳/微结构与产品性能在功能材料化学品的设计开发过程中发挥的有效调控作用。综上所述，将分子水平或微观层次上的基础科学创造性发现与工业需要或工程研究开发直接联系起来，代表了21世纪功能材料化学品设计开发的一个重要方向和趋势。

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Structural Design and Performance Regulation of Functional Material Chemicals

Zhang Lijuan, Nie Shuyu, Xi Hongxia, Guo Xindong, Li Xiuxi, Qian Yu
School of Chemistry and Chemical Engineering, South China University of Technology, Guangzhou 510640, China

In this paper, structural design and performance regulation of functional materials, such as drug nanoparticles, environment and energy functional adsorption materials were reviewed. Starting from molecular scale or mesoscale modelling and simulation, qualitative or quantitative relationships between micro- and macroscopic properties of products were established and demonstrated, and examined with experiments. Besides, systematic method was explored to reveal the structure characteristics of functional material chemicals at molecular and mesoscopic scales, aiming to provide a roadmap and technical base for the oriented design and control of functional material chemicals.

chemical product engineering; polymeric materials; adsorption materials; molecular structure; aggregation structure; structure-property relationship

TQ317；O631.1+1

A

1001—7631 ( 2015 ) 06—0481—08

2015-03-05；

2015-06-04。

章莉娟（1966—），女，教授；钱 宇（1957—），男，教授，通讯联系人。E-mail: ceyuqian@scut.edu.cn。

国家自然科学基金项目（21176090）；广东省自然科学基金团队项目（S2011030001366）；教育部博士点基金项目（20130172110009）；广东省科技计划项目（2013B010404006）；广东省优秀博士学位论文作者资助项目（sybzzxm201215）。