宋宇飞 Beverly Schad

薄膜包衣技术难点及解决方案

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本文论述了素片、包衣粉、包衣设备等因素对包衣片均匀性的影响，还对包衣粉中使用增塑剂的重要性及包衣过程中各个参数对包衣片质量的影响进行了讨论。

薄膜包衣；片剂；包衣缺陷

薄膜包衣系统的关键点是要根据片剂所含的主药含量（API）的特征，决定配方的组成。有些API对湿、光、热敏感，有些则需要掩盖臭味或苦味。另外，片剂包衣后必须保持API活性和生物利用度的稳定，如肠溶包衣或缓控释制剂，但这些都不会影响包衣片的外观。在开始包衣前，包衣粉的供应商必须对素片中的API和其他组分有基本的认识，如药物的释放。有些质量控制点是针对包衣片的外观，如光亮度、刻字的清晰度；有些是针对功能性，如包衣片光滑，易于吞咽；或包衣操作简单，可降低生产成本等。选择一个包衣粉，要了解和理解要包衣产品的性质，并评估素片的各个组成成分的相容性。包衣粉的配方也要考虑到包衣过程的可操作性，如包衣液的配制有可能导致包衣片的缺陷。

1 包衣粉组成成分

基本的包衣粉配方有成膜剂、增塑剂、染料（可选择性加入），溶剂（通常为水，也有其他溶剂）。有时也会加入润滑剂、香精、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂等。

纤维素类是成膜剂的基本组成成分，一般用于快速崩解型包衣系统，适用性广泛。一般的纤维素来源于天然原料，如木质纤维。非肠溶性的成膜材料包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。这些纤维素类易于成膜，还可提供其他的包衣需要，如良好的流动性，可使包衣液雾化后更快的在素片表面延展，迅速干燥；也可使包衣片表面更光滑，提供遮盖功能；也可将纤维素类用于快速崩解的包衣粉配方中。

纤维素类成膜剂包衣的原理是纤维素分子间的氢键相互作用织成一个致密的网，更多的疏水键链接堆叠，依靠分子内矩阵，形成一层光滑的表面。然而不同黏度的纤维素成膜会导致不同的机械性能，如黏附力、膜的韧性，选择不同的增塑剂也会影响到片剂表面刻字的清晰度[1]。

根据客户素片的质量控制关键点，来选择不同功能和机械性能的纤维素，可加强膜的功能，避免磨边，膜脱落，使包衣片表面光滑，刻字清晰。事实上，包衣片的刻字清晰，是比较关键的一个质量控制点，因为生产商、药剂师或是终端消费者都要通过这个去辨识药片。这是一个比较常见的缺陷产生点。

2 素片的评估

通过预先评估素片，有利于正确的选择一个包衣粉的配方。第一步，判断一个片剂的形状，如圆形、椭圆形、胶囊型成异形片，或凸出型、扁平型、卡通型等。素片的形状非常重要，其将影响到包衣的应用，如扁平型的素片，在包衣过程中一定要避免片与片之间的粘连，因此，一定要迅速干燥，包衣锅的转数比正常的转数要高；带刻字的素片，易在包衣过程中，在字母或数字之间形成桥接；为避免桥接，应选择膜张力较高的包衣粉配方，降低黏度，提高包衣液的固含量，快速干燥。适合薄膜包衣的最佳片形为，中间凸出，两边薄的凸圆型片，更适合在薄膜包衣过程中的翻滚。另外，对片型硬度和脆碎度也有一定的要求，包薄膜包衣片比包糖衣片对片芯的要求要高；糖衣片一般要包裹上十几层，耗时也比较长。薄膜包衣片增重在2%～6%，并需要片剂在包衣锅内尽量地翻滚，使包衣更均匀，因此，要求片芯的硬度要到达5～8 kg。为提高纤维素膜的机械性能，解决包衣过程造成的包衣片缺陷，有的包衣粉的配方中需要加入增塑剂。增塑剂可提高膜的柔韧性，降低黏性，也可降低玻璃化转变温度和膜温度的最小值。这些都可以提升包衣过程，加强膜的功能性。

成膜剂和增塑剂必须要根据膜的功能性进行选择。增塑剂是典型的小分子量原料，其可以改变薄膜包衣系统的膜的物理性能。增塑剂将分子嵌入到成膜剂聚合物的分子链间，在很大程度上阻断了聚合物分子之间的相互作用，与成膜剂中的特殊分子形成氢键，使膜的弹性加强[2]。

增塑剂可以分为3个级别，即多元醇类（包含低分子量和高分子量）、有机酯类和油脂/甘油类。常用的增塑剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油醋酸酯、蓖麻油和三酰甘油等。要了解增塑剂的物理和机械性能，能合理的运用增塑剂到包衣粉配方中，从而影响到素片的包衣和包衣过程。

2.1 案例分析：增塑剂的选择 以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为成膜剂的包衣粉配方，一般应用于高脆碎度、亲脂性、颜色较深的维生素片的包衣中，可提供一个强黏附性的、包衣片外观性能都较好的包衣。

为证明增塑剂对包衣的影响，选择两个白色包衣进行研究对比，相同的组成成分，相同的黏度，与不同的增塑剂，均为高固含量，合格的产品。区别为一个加入甘油作为增塑剂的A包衣粉，一个加入三酰甘油作为增塑剂的B包衣粉。用B包衣粉包出来的包衣片外观基本无缺陷；用A包衣粉包出来的包衣片，包衣膜黏附力较差，边缘磨损，片面粗糙。用A包衣粉包出来的包衣片边缘易剥落，用B包衣粉包出来的包衣片，片面较光滑，包衣膜黏附力强，外表比较美观。

大多数韧性比较好的膜，都需要添加疏水亲脂性的增塑剂，易于与素片中亲脂性的成分融合在一起。从另一方面来说，甘油不能渗透入素片中，导致黏附力较差，通过该实验说明，若要避免包衣片的缺陷，就要选择与素片组成成分相容的包衣粉，可以节约成本的同时，保证了产品的稳定性。

这个案例证明，使用含有不同增塑剂的包衣粉包衣，会得到不同的包衣片。但其他的案例中，素片的主要成分也起到一定的作用。如滑石粉，在包衣粉中的作用是润滑，提高包衣片的润滑性，使之易于吞咽。其具有亲水性，可阻碍包衣液渗透到素片中，因此在包衣粉的配方中加入一些表面活性剂也是很重要的。另外，为提高渗透性，表面活性剂可以提高粒子的聚集，还能克服一些包衣过程造成的缺陷。

2.2 案例分析：包衣片上的花斑 花斑，也叫做斑点，是由于膜表面不均匀或膜脱落造成的。斑点有可能是由于包衣过程中湿度或温度过高，使片剂的主要成分降解或颜色迁移形成的。也有可能是包衣粉中的颜色部分不均匀引起的，无论是哪种原因，若包衣的组成成分与素片的成分不相容，则颜色的变化就会加剧。为避免花斑缺陷，包衣粉的颜色可使用与素片降解后相近的颜色，这样可以遮盖斑点。降低颜色的粒径，也是一种避免斑点的方法。若配制包衣液的过程中，在长时间的强力搅拌下，颜色也会在亲脂性的包衣成分中聚集。

不相容的增塑剂也会造成斑点的形成，每一个合成的色淀都有其自身的分子结构，因此与相容的增塑剂一起就会避免斑点的形成。如增塑剂聚乙二醇（PEG）就可以促进斑点的形成。PEG是易受到自由基氧化的影响，自由基的作用机制是在分子链的折叠处可形成高的张力，从而降低夺氢反应激活的能量，成膜面积越大，那么自由基的机制越容易发生，很多研究已经报道过类似关于PEG氧化降解的现象[3]。

在另一个案例中，包衣系统的pH值与PEG的作用，也是关键因素，其通过提高热氧化的作用使产品降解。

2.3 包衣过程对包衣片外观的影响 若理解了如何为产品正确选择包衣产品，还需掌握包衣过程。因此，包衣产品的设计者也一定要认识到，包衣设备、包衣溶剂和包衣过程参数的变化也会影响到最终包衣产品的质量。

关于包衣锅参数变化影响包衣质量的案例。在药用和营养补充剂行业有很多种型号的包衣，大多数的包衣锅是带孔的，可快速干燥片剂，多数包衣产品是水溶性的，这就要求包衣锅要高效的将水分蒸发，使包衣液可以快速成膜。表1中列举了部分的包衣参数与包衣缺陷的关系。

表1 包衣过程参数与包衣片缺陷的关系

2.3.1 影响参数一：喷枪喷速 有多少支喷枪就意味着在片面有多少个湿润地带。喷速较慢就会阻止包衣膜的形成，其不能提供足够的湿度，结果会造成包衣膜容易剥落。另一方面，喷速过快会造成片面局部过湿，那么包衣膜就没有足够的时间干燥，结果会造成粘片。若包衣过程中出现粘连现象也是因为喷速过快，温度过低造成的。还有一个缺陷，就是在包衣液喷完后，片面不能成膜，且某个局部的快速干燥也会破坏成膜。

2.3.2 影响参数二：雾化空气压力 包衣液的雾化需要压缩空气，若设置不当，也会在包衣过程中引起缺陷。如压缩空气压力过大，会引起包衣片面粗糙，包衣膜变薄。因为空气压力过高，包衣液从喷枪喷出来的液滴会过细，就会过早干燥，没有充足的时间在片面延展、铺开。严重时在未到达片芯前就会被直接干燥，变成干燥的颗粒落到片面上，使无法成膜。相反，若雾化空气压力过低，包衣液从喷枪喷出的液滴会比较大，到达片面时会局部过湿，渗入到片芯中，第一批雾滴还来不及干燥，第二批雾滴就又喷到片芯表面，这样层层叠加，使包衣膜不能及时干透，也会引起片面粗糙。

2.3.3 影响参数三：进风温度和进风量 进风温度的控制会影响到包衣的干燥过程。若进风温度过高，包衣的效率将会降低，包衣液雾滴会被快速干燥。进风量也是非常重要的，若进风量太大，则包衣液雾滴会被快速干燥，使片面粗糙，包衣膜的黏附性也会降低，会失去延展性。进风温度的调整会引起包衣片缺陷，如过干、过湿、包衣表面外观较差及其他质量缺陷。

2.3.4 影响参数四：包衣锅转数 包衣锅的转动速度会影响到片芯通过喷雾区的次数，通过喷雾区的次数越多，包衣会越均匀，颜色更均一，批与批之间更稳定。若包衣锅转数太快，包衣片就会被磨损，尤其是包衣片的边缘会磨损更严重。

3 结论

每个片剂的配方是唯一的，但并不是每个包衣粉适合每个片剂，要根据每个片剂的主要成分及性质，设计一个合理的适合该片剂的包衣配方。首先要设立好包衣片质量监控点，了解包衣片主要成分。因此，包衣粉的供应商要理解包衣片的质量控制点，并根据包衣设备参数，设计合适片剂的包衣粉配方，提供高质量的包衣产品。

[1]Seongok Han,Chongyoup Kim,Dongsook Kwon.Thermal/oxidative degradation and stabilization of polyethylene glycol[J]. Polmer,1997,38(2)∶317-323.

[2]Kenneth C,Wateman,Willan B.Arikpo,Michael B. Fergione,et al. N-meth-ylatin and N-formylation of a secondary amine drug(varenicline) in an osmotic tablet[J].Journal of Pharmaceutical Scienese,2008, 97(4)∶1499-1507.

[3]Walter J,Rossiter,Mcclwe Godette,et al. Brown,et al.An investigation of the degradation of aqueous ethylene glycol and propylene glycol solution using ion chromatography[J].Solar Enery Material, 1985(11)∶455-467.

Difficulties and Solutions of Film coating Technique

Song Yufei Beverly Schad

This paper discusses the tablets, powder for coating and coating equipment and other factors on the coated tablets uniformity influence,but also the impact of the use of the various parameters of plasticizer and the importance of the coating process on the quality of coating powder coated tablets was discussed.

Film coating;Tablet;Coating defects

TQ460.6

A

1673-5846(2015)01-0027-04

1森馨香精色素科技（中国）有限公司，广东广州 510730

2森馨香精色素科技有限公司，美国圣路易斯 63106

宋宇飞，毕业于中国药科大学，现任森馨香精色素科技（中国）有限公司药用辅料部技术经理，主要致力于片剂、胶囊剂等各种剂型的包衣研究及新产品开发。E-mail：sonya.song@sensient.com

Beverly Schad，森馨香精色素科技有限公司美国总部药用辅料部技术经理，主要致力于片剂、胶囊剂等各种剂型的包衣研究及技术服务。E-mail：Beverly.schad@sensient.com