唐元艳，熊涛，梁艳，刘敏，余卓君，刘荟敏，张江召，徐艳玲，张利铭，黄知平

（华中科技大学同济医学院附属荆州医院血液内科，湖北 荆州 434020）

地西他滨联合减量HAD方案治疗复发难治性急性髓系白血病临床观察*

唐元艳，熊涛，梁艳，刘敏，余卓君，刘荟敏，张江召，徐艳玲，张利铭，黄知平

（华中科技大学同济医学院附属荆州医院血液内科，湖北 荆州 434020）

目的观察地西他滨（DAC）联合减量HAD方案治疗复发难治性急性髓系白血病（AML）患者的疗效。方法回顾性分析该院16例复发难治性AML患者予以DAC 5 d联合减量HAD方案治疗的过程和转归。结果完全缓解（CR）10例（62.50%），部分缓解（PR）1例（6.25%），总有效率（ORR）为68.75%。总血液学不良反应发生率为100.00%，13例（81.25%）发生感染，3例（18.80%）发生败血症，4例（25.00%）发生轻度肝功能损害，未发生化疗相关死亡。结论DAC联合减量HAD方案治疗复发难治性AML患者疗效较好。

急性髓系白血病；复发性/难治性；地西他滨

近年来，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的治疗取得长足发展，但绝大多数患者仍然复发死亡[1]。复发难治性AML总体预后差，目前仍缺乏统一的、标准的再诱导化疗方案。本实验设计应用地西他滨（Decitabine，DAC）联合减量HAD方案再诱导治疗复发难治性AML，观察其临床疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2012年12月-2015年2月华中科技大学同济医学院附属荆州医院血液内科收治的复发难治性AML患者16例。其中，男性10例，女性6例；中位年龄47岁（32～65岁）。包括M11例，M28例[其中骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）转化4例]，M43例，M53例，M6（MDS转化）1例。染色体核型：t（8；21）1例，正常核型10例，+8 1例，复杂核型4例。难治性AML 3例，复发性AML 13例。所有患者符合急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南（2011年版）[2]的诊断标准。所有患者在本方案治疗前从未使用过含地西他滨、高三尖杉酯碱的化疗方案。

1.2治疗方法

采用DAC 5 d联合减量HAD方案，具体方案为DAC 20 mg/（m2·d），1～5 d；高三尖杉脂碱2 mg/（m2·d），2～6 d；阿糖胞苷100～200 mg/（m2·d），2～6 d；柔红霉素40 mg/（m2·d），2～4 d。其中4例老年患者柔红霉素减量为30 mg/（m2·d），2～3 d。

1.3疗效评价标准

1.3.1完全缓解（complete remission，CR）无白血病细胞浸润的症状和体征，生活正常或接近正常。中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100× l09/L，骨髓中原始细胞≤5%。

1.3.2部分缓解（partial remission，PR）骨髓中原始细胞为5%～20%，或临床、血象中有1项未达完全缓解标准。

1.3.3未缓解（no response，NR）骨髓中原始细胞≥20%[3]。

1.4不良反应

按WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分度标准判定不良反应。每周检测2次血常规，1次肝肾功能，化疗前后进行骨髓细胞学、心电图检查。

1.5统计学方法

采用SPSS 11.5统计软件进行数据分析，计数资料以率表示，用四格表资料的χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效

结果显示，16例患者中完全缓解10例（62.5%），部分缓解1例（6.25%），总有效率（overall remission rate，ORR）为68.6%。根据不同的参数分层分析，不同年龄、性别的疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同预后染色体核型、复发次数的疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见附表。

附表临床指标与疗效的相关性

2.2不良反应

不良反应主要为骨髓抑制及继发感染。中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5×109/L）中位持续时间为16 d（12～24 d），血小板计数＜20×109/L中位持续时间为10 d（8～25 d）。总血液学不良反应发生率为100.0%，13例（81.3%）发生感染，其中10例（62.5%）患者在骨髓抑制期发生肺部感染，3例（18.8%）发生败血症，经抗感染治疗后均好转。4例（25.0%）发生轻度肝功能损害，主要表现为一过性胆红素、转氨酶升高，经护肝治疗后缓解。未发生化疗相关死亡。

2.3随访

随访至2015年2月8日，16例患者中10例存活，6例死亡，中位总生存期（overall survival，OS）102 d（52～382 d），中位无复发生存期（relapse-free survival，RFS）56 d（36～172 d）。

3 讨论

DNA甲基化在维持正常细胞功能、遗传印记和胚胎发育中呈表观遗传改变。甲基化状态改变是引起肿瘤的一个重要因素，包括基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常升高，导致基因组的不稳定和抑癌基因的不表达[4]。DAC是一种去甲基化药物，具有独特的抑制甲基化转移酶作用，从而逆转DNA的甲基化过程，激活沉默失活的抑癌基因，达到治疗肿瘤的作用。DAC具有双重作用机制，低剂量能激活沉默基因表达并促进细胞分化，高剂量则通过细胞毒作用杀死瘤细胞[5]。

地西他滨治疗骨髓增生异常综合征取得明确疗效后，越来越多的学者开始尝试将其应用于AML的治疗，尤其是老年性AML以及复发难治性AML。地西他滨对柔红霉素耐药的急性髓系白血病细胞株具有抑制作用[6]，为临床治疗复发难治性急性白血病提供理论基础。SONG等[7]对20例复发难治性AML患者予以地西他滨[15 mg/（m2·d），1～5 d]联合AA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）（5+5）方案化疗，11例患者完全缓解（55%）。CHOWDHURY等[8]报道12例复发难治性AML患者采用地西他滨[DAC 20 mg/（m2·d），1～5 d]与吉姆单抗[3 mg/（m2·d），6、9和12 d]联合治疗，5例（42%）患者完全缓解。多项研究表明，地西他滨联合化疗对复发难治性AML有较好的治疗作用。地西他滨联合其他药物的最佳联合给药时序和剂量仍存在争议[9]。HAD治疗方案因治疗缓解率高，能有效控制患者的临床症状，毒副作用少，可作为AML诱导化疗方案，也可作为复发难治性AML的治疗方案[2]。本研究尝试地西他滨联合减量HAD方案治疗复发难治性AML，16例患者中CR 10例（62.5%），PR 1例（6.3%），ORR为68.8%，与国内报道的疗效相当。本研究将年龄、性别作单项资料对比分析，差异无统计学意义。根据染色体核型预后风险分组，良好组ORR为100.0%，中等组ORR为81.8%，预后良好+中等组为83.3%，高于预后不良组（25.0%），差异有统计学意义（P＜0.05），提示染色体核型可能是影响疗效的因素。复发次数≥2次组有效率低于复发1次组，提示多次复发患者存在继发耐药的问题，需要探索新的化疗方案。本研究样本量较小，在统计学上可能存在偏移，但是地西他滨联合减量HAD方案的疗效，值得进一步临床试验研究。

复发难治性AML预后差，生存期短，患者再诱导治疗时骨髓抑制期较长，并发症多，死亡率高。本研究患者中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5× 109/L）中位持续时间为16d（12～24 d），血小板计数＜20×109/L中位持续时间为10 d（8～25 d），较单纯HAD方案化疗骨髓抑制期无明显延长。感染发生率为81.3%，经抗感染治疗后好转。轻度肝功能损害发生率为25.0%，无严重出血及肝、肾功能损害，不良反应发生率较地西他滨单药要高，需要加强监测及支持治疗，及时入住层流病房加强隔离。无化疗相关死亡。

本研究以地西他滨联合减量HAD方案治疗复发难治性急性髓系白血病，取得较好的疗效，相对安全。对具有不良预后染色体核型和多次复发的患者，如何联合其他化疗药物，提高协同、互补作用，增加疗效，需要进一步探索。

[1]陈猛,张丽,潘崚.复发难治性急性髓系白血病诊疗进展[J].白血病·淋巴瘤,2013,22(9):524-527.

[2]中华医学会血液学分会.急性髓系白血病（复发难治性）中国诊疗指南（2011年版）[J].中华血液学杂志,2011,32(12):887-888.

[3]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].北京:科学出版社, 2008:131-134.

[4]MALIK P,CASHEN AF.Decitabine in the treatment of acute myeloid leukemia in elderly patients[J].Cancer Manag Res,2014, 6(2):53-61.

[5]高然,张蕊,于锦香,等.地西他滨联合半量CAG方案治疗老年及复发难治性急性髓细胞白血病的疗效分析[J].中国医科大学学报, 2013,42(6):515-517.

[6]熊暮珺,肖若芝,阮星星,等.地西他滨对白血病Kasumi-1细胞的毒性作用及其机制研究[J].新医学,2012,43(5):331-333.

[7]SONG LX,XU L,LI X,et al.Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Annals of Hematology,2012,91(12):1879-1886.

[8]CHOWDHURY S,SEROPIAN S,MARKS PW.Decitabine combined with fractionated gemtuzumab ozogamicin therapy in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J].Am J Haematol,2009,84(9):599-600.

[9]肖志坚.地西他滨治疗骨髓增生异常综合征—规范和探讨在我国的临床应用[J].中华血液学杂志,2014,35(3):185-186.

（童颖丹 编辑）

Clinical observation of Decitabine combined with low-dose HAD regimen in treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia*

Yuan-yan TANG,Tao XIONG,Yan LIANG,Min LIU,Zhuo-jun YU,Hui-min LIU, Jiang-zhao ZHANG,Yan-ling XU,Li-ming ZHANG,Zhi-ping HUANG
(Department of Hematology,Jingzhou Central Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Jingzhou,Hubei 434020,P.R.China)

【Objective】To evaluate the efficacy and adverse reactions of Decitabine combined with lowdose HAD regimen on relapsed or refractory acute myeloid leukemia.【Methods】The clinical data of 16 diagnosed cases of relapsed or refractory acute myeloid leukemia who were treated with Decitabine combined with low-dose HAD regimen were collected and analyzed.【Results】Among the 16 patients,10(62.50%) achieved complete remission,1(6.25%)achieved partial remission,the total efficiency rate was 68.75%. Hematologic toxicity was 100.00%.The incidence rate of infection was 81.25%(13/16),and mild liver injury occurred in 4 cases(25.00%).Treatment-related death was not found.【Conclusion】Decitabine combined with low-dose HAD regimen can effectively treat relapsed or refractory acute myeloid leukemia.

acute myeloid leukemia;relapsed/refractory;Decitabine

R733.71

B

1005-8982（2015）32-0075-03

2015-04-15

荆州市医疗卫生科技计划项目（No：2014024）

黄知平，E-mail：huangzp-123@163.com