刘春艳，李远征，张鹃鹃，王 艺，许丽萍，刘亚娟，陈 莹

郑州大学第二附属医院儿科郑州450014

甲基丙二酸尿症是有机酸代谢疾病中最常见的类型，是由于甲基丙二酰辅酶A 变位酶或其辅酶钴胺素的代谢缺陷导致甲基丙二酸等代谢产物在体内蓄积，从而导致全身多系统损伤。甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿的临床表现复杂多样，以脑积水起病的少见，容易误诊和误治。作者对1例甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症并以脑积水起病患儿的临床表现、实验室检查、影像学检查、诊治经过和治疗结局进行总结，以提高临床对该病的认识。

1 临床资料

患儿，男，42 d，因喂养困难20 d，加重伴反应差3 d 入院，系G1P1，足月剖宫产娩出，羊水轻度污染。出生后一般情况可，无窒息抢救史，阿氏评分不详。出生时体重3．3 kg，混合喂养。20 d 前(出生后22 d)患儿无明显诱因出现喂养困难，吃奶时易呛咳伴奶量减少，不伴发热、喘息、惊厥等症状，未予诊治。此后上述症状进行性加重并出现体重不增，3 d 前(出生后39 d)出现反应差、拒乳、气促，至当地医院就诊，以“肺炎”收住ICU，给予抗感染治疗2 d 后病情无好转，转入郑州大学第二附属医院儿科，患儿自发病以来精神反应差，吃奶差，大便次数增多，7～9次/d，绿色，稍稀，量中等，无脓血，小便正常。出生1个月时接种乙肝疫苗和卡介苗。母孕期易患“感冒”，父母非近亲结婚，否认家族遗传病及传染病史。

入院查体:体温36．5℃，心率144 min+－1，呼吸32 min－1，体重2．8 kg。皮下脂肪菲薄，重度营养不良貌，反应差，气促，三凹征阳性，哭声弱，不连续，面色发灰，口唇发绀，全身无皮疹，浅表淋巴结不大，头围37 cm，前囟平软，约1．5 cm ×1．5 cm 大小，双肺呼吸音低，未闻及固定性干湿啰音，心音有力，节律齐，未闻及明显杂音，腹软，无包块，肝脾肋下未及，肠鸣音正常，肢端凉，毛细血管充盈时间正常。神经系统检查显示颈软、无抵抗，双眼落日征，注视追物欠佳，对人脸反应差，四肢肌张力低，腱反射正常。

入院后完善辅助检查:血常规Hb80 g/L，HCT 22．8%，MCV96 μm3，MCH 32．1 pg，MCHC 35．1 g/L。白细胞计数及分类正常、血小板计数及CRP正常，血气分析、生化检查、血氨、甲状腺功能三项、PCT、血沉、结明三项等正常。血培养及咽拭子培养阴性。腹部及心脏彩超正常。胸部CT 提示双肺大片炎症。头颅CT 示脑室系统明显扩大，枕大池扩大，双侧侧脑室旁白质区密度弥漫减低，中线结构居中，双侧侧脑室弥漫减低(图1A)。脑干听觉诱发电位提示双侧低频高频重度异常。

入院后治疗:吸氧、抗感染、铁剂改善贫血、营养支持等对症治疗1 周，气促、呼吸困难缓解，喂养较前稍好转，吃奶量稍增加，维持在300～500 mL/d，但仍有呛咳，反应仍差，体重增长不理想，双眼落日征，眼球震颤。尿有机酸代谢筛查结果提示甲基丙二酸83．9 μmol/L，与其代谢有关的丙酸、戊二酸浓度亦升高，伴血同型半胱氨酸水平较正常升高10 倍，因经济原因家属拒绝基因检测，临床确诊为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。给予维生素B12 0．5 mg/d连用5 d，维生素B6 10 mg/d，叶酸片5 mg/d，左卡尼汀0．3 mg/d，甜菜碱等治疗1 周，患儿喂养困难较前明显好转，奶量增加，无明显呛咳，肺部炎症已控制，体重增长良好，家属诉患儿哭声较前增大，自主活动有所增加，但仍不追物，双眼落日征，建议感染控制后行脑室腹腔分流术，但家属拒绝，出院。

出院后2个月(出生后4个月余)患儿入院复诊，入院查体:神志清，精神可，发育落后，营养中等，体重7 kg，头围43．5 cm，前囟膨隆，大小约3 cm×3 cm，骨缝分开，双眼落日征，双瞳孔等大等圆，对光反射存在，心肺听诊无异常，腹软，肝脾不大。神经系统检查视听反应差，不能逗笑，竖头困难，俯卧位不能抬头，不会翻身，围巾征阴性，双下肢肌张力低，内收肌角150°，腘窝角120°，足背屈角45°，双侧巴氏征阴性，双侧膝腱反射可对称引出，踝阵挛阴性。头颅MRI 平扫结果示:双侧侧脑室、第三脑室、枕大池明显扩大，中脑导水管上段扩张，下段扩张不明显，第四脑室未见明显扩张，周围脑组织明显受压(图1B)。血常规Hb 113 g/L，同型半胱氨酸64 μmol/L。请神经外科专家会诊后建议行脑室腹腔分流术，家属放弃出院。

图1 患儿治疗前后脑室系统检查

2 讨论

甲基丙二酸尿症是一种较常见的有机酸类遗传代谢性疾病，按其发病原因分为甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶维生素B12(钴胺素)代谢缺陷两大类，均为常染色体隐性遗传。甲基丙二酰辅酶A 缺陷分为无活性的mut0 型和有残余活性的mut-型;维生素B12 代谢障碍分为cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和cblH 型。其中mut0、mut-、cblA、cblB 和cblH 型属单纯型甲基丙二酸尿症，而cblC、cblD、cblF 型为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症［1］，且cblC型易合并心脏损害［2］。正常情况下甲基丙二酸在甲基丙二酰辅酶A 变位酶及其辅酶维生素B12 的作用下转化生成琥珀酸参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A 缺陷或维生素B12 代谢障碍均可导致体内甲基丙二酸、丙酸等代谢产物异常蓄积，能量合成障碍，可引起神经细胞凋亡及肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤［3］。因此，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿的临床表现复杂多样。在维生素B12合成障碍的5种类型中，cblC 较为常见，由CHC 基因突变引起［4-5］。该患儿临床表现不特异，常以喂养困难、发育落后、肌张力低下及惊厥等起病，病情逐渐加重或在感染后出现急性进展，病变累及中枢神经、周围神经、血液、消化等多个系统［6］，早发型多于1岁内起病，多出现严重神经系统症状，如精神萎靡、易激惹、惊厥、精神运动发育迟缓、肌张力低下、共济失调、视神经萎缩等，亦常伴发血液系统及胃肠道功能障碍［5］。对此类机酸尿症患儿而言，神经系统症状与血液系统损害之间没有明显相关性，血液系统损害可先于、同时或晚于神经系统受累［7］。1岁以后常出现智力运动倒退等，常伴有肝、肾、眼、血管等多系统损害。甲基丙二酸尿症的预后取决于疾病类型、发病时间及治疗依从性等，维生素B12 有效型预后较好，维生素B12 无效型预后则不佳。

该例患儿婴儿期起病，颅内压增高症状不明显，最早出现的是频繁呛奶、头围增大、脑积水。对症治疗后，呛奶稍好转，头围仍继续增大，并逐渐出现眼球震颤、四肢肌张力低下等神经系统体征。行相关检查排除了败血症、先天性甲状腺功能低下等，并除外脑发育异常、脑肿瘤、颅内出血后梗阻性脑积水、中枢神经系统感染等，考虑遗传代谢病可能，行尿遗传代谢筛查提示甲基丙二酸尿症，血同型半胱氨酸明显升高。试验性给予肌注维生素B12 针，叶酸，左卡尼汀，甜菜碱等治疗，同时监测患儿尿甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，观察神经系统及全身情况。家属未同意进行相关基因检测及肌电图检查及脑室腹腔分流术治疗。1 周后复查血甲基丙二酸及同型半胱氨酸水平较前下降，提示可能属维生素B12 有效型。

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的患儿脑积水并非罕见［8］，影像学通常为脑室周围白质异常信号、脑萎缩等非特异性的表现，但一般不独立存在。有报道［9］认为特异性的表现是以苍白球受累为主的双侧基底节对称性改变，随病情进展出现弥漫性脑萎缩，但以颅内压增高、头围增大、脑积水等神经系统起病而就诊的患儿并不多，多数是在合并其他症状就诊，并常规行头颅影像学检查时发现，故常常被误诊为其他疾病。该病新生儿期即可出现，部分经过对原发病的治疗，多数患儿症状可缓解，但远期预后仍不理想。引起脑积水的具体原因并未明确，曾有报道提出动脉搏动性脑积水学说，认为脑脊液进入蛛网膜下腔后通过颅内动脉的搏动在蛛网膜下腔弥散，经脑和脊髓的毛细血管重吸收入血，每次动脉搏动伴随脑脊液的重吸收和弥散，都有一个动脉压衰减过程，以维持颅内压力的稳定及正常形态;而有机酸类代谢病造成代谢物质堆积引起脑血管壁损害，影响脑脊液的重吸收与弥散，从而引起脑室扩大、脑积水。目前研究［10］发现，此类有机酸代谢病中，同型半胱氨酸是损伤血管壁的主要致病代谢产物。

目前甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症以药物治疗为主，脑积水严重者也只能是在改善原有症状基础上行脑室腹腔分流术，从根本上解决脑积水还需在明确病因基础上改善原发病。周围神经受累者可行肌肉活检等，进一步了解发病机制。该病例显示维生素B12 治疗改善了患儿的呛奶等症状，并未能改善患儿脑积水进展，已造成的神经损害较难逆转，而且是影响远期预后的主要因素。患儿出现发育落后也并非为该病的病理表现，可能与蛋白质能量摄入不足关系密切。

因此，对于有喂养困难、易呛奶、脑积水、发育落后等非特异性表现的患儿都应及时行尿有机酸及血同型半胱氨酸检测，基因检测对于疾病的分型、治疗、指导预后具有重要意义。尤其是小婴儿症状往往表现不典型，由于GC/MS 有机酸检测技术的广泛应用，该病的早期诊断率提高。怀疑此病时，也应及早行维生素B12试验性诊断治疗，血维生素B12 水平测定在鉴别原发性与继发性MMA 诊断中极其重要。

［1］Han LS，Ye J，Qiu WJ，et al．Selective screening for inborn errors of metabolism on clinical patients using tandem mass spectrometry in China:a four-year report［J］．J Inherit Metab Dis，2007，30(4):507

［2］庄太凤，马建荣，温春玲，等．高危新生儿遗传代谢病临床病因学分析［J/OL］．中华临床医师杂志:电子版，2011，5(1):22

［3］刘小梅，陈植，袁林，等．以肾脏损害为首发症状的儿童甲基丙二酸尿症9例分析［J］．中国循证儿科杂志，2010，5(6):447

［4］Lerner-Ellis JP，Anastasio N，Liu J，et al．Spectrum of mutations in MMACHC，allelic expression，and evidence for genotypephenotype correlations［J］．Hum Mutat，2009，30(7):1072

［5］Chang JT，Chen YY，Liu TT，et al．Combined methylmalon ic aciduria and homocystinuria cblC type of a Taiwaneseinfant with c．609G ＞A and C．567dupT mutations in the MMACHC gene［J］．Pediatr Neonatol，2011，52(4):223

［6］Martinelli D，Deodato F，Dionisi-Vici C．Cobalamin C defect:natural history，pathophysiology，and treatment［J］．J Inherit Metab Dis，2011，34(1):127

［7］彭晓音，刘嵘，王立文，等．有机酸尿症的血液系统损害临床分析［J］．临床儿科杂志，2013，31(5):421

［8］刘玉鹏，马艳艳，吴桐菲，等．早发型甲基丙二酸尿症160例新生儿期异常表现［J］．中华儿科杂志，2012，50(6):410

［9］何大可，张建明，邵新华，等．81例遗传代谢病患儿神经系统损害和症状分析［J］．上海交通大学学报:医学版，2011，31(10):1444

［10］刘黎黎，侯新琳，周丛乐，等．以脑积水起病的甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症1例报道［J］．中国当代儿科杂志，2013，15(4):313