周辉蓉，戎晓祥，贾丽婷，杨可可，覃愉娟，朱华

(1桂林医学院，广西桂林541004;2广州金域医学检验中心;3南方医科大学肿瘤研究所;4广西民族大学)

据统计，全世界约1/3的人有乙型肝炎病毒 (HBV)暴露史，其中3.5亿人进展为慢性乙型肝炎(CHB);1/4～2/5的CHB最终进展为肝衰竭、肝硬化，甚至肝细胞癌(HCC)［1］。HCC是公认的致死率极高的恶性肿瘤，其发生率位居我国恶性肿瘤的第二位［2］。CHB的治疗目的是抑制或清除HBV，减轻肝脏炎症和纤维化，延缓或阻止肝硬化、终末期肝病和HCC发生［3］。抗病毒治疗是CHB治疗的关键，能降低HCC发生率［4］。目前临床使用的抗病毒药主要有两大类，即干扰素及核苷(酸)类似物(NAs)，但二者抑制HCC发生的效果目前研究结论不一。本研究汇总近年发表的相关文献，对一线抗病毒药物恩替卡韦(ETV)与第一代NAs拉米夫定(LAM)降低CHB患者HCC发生的风险进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 使用关键词“entecavir”和“lamivudine”，在PubMed中对种属为人、发表时间为2000年1月1日至2015年5月30日的英文文献进行系统性检索。入选文献满足如下标准:①确诊的CHB成年患者(年龄≥16岁);②治疗方案为口服ETV或LAM;③回顾性或前瞻性病例对照研究;④随访中发现的HCC有明确诊断标准且提供数据。所有入选文献总病例数≥40例且中位随访时间≥2年。排除包含HIV或HCV共感染或肝移植的文献。

1.2 文献质量评估 根据流行病学观察性研究强化报告(STROBE)的评估清单，选择评分参数:随机化原则、盲法、是否有对照组、前瞻性或回顾性研究、规定纳入标准、规定干预措施、相似的基线特征、意向性治疗分析、随访至失访或死亡。每个参数计0分或1分，总计0～10分［5］。文献评分＜5分为低质量文献，≥5分为高质量文献。由2名评审员独立复习所有文献的摘要，筛选出符合入选和排除标准的文献。若评审员对入选文献的意见存在分歧，则共同讨论决定是否入选。数据提取及分析由研究人员独立完成，互相核对。

1.3 数据收集 每篇文献中提取的数据包括:作者、发表年限、样本量;患者年龄、性别、ALT水平、HBeAg阳性比例;患者入选和排除标准;治疗细节，如ETV/LAM使用时间、治疗前后HBV-DNA水平及随访时间。如果文献提供的结局数据不清楚，将联系相关作者获取更多的信息。本研究使用的主要结局变量为随访期间发生HCC。

1.4 分析方法 采用Stata12.0统计软件。集中所有文献中HCC发生率的数据，假定数据呈皮尔森分布，以随访期间每百位患者发生该事件的人数报道。通过每篇研究的样本量对文献进行权重分析。ETV与LAM治疗的集中效应采用RR值及其95%CI表示。病例对照研究数据的异质性使用合并数据统计学I2评估。发表偏倚用漏斗图及Begg检验观察。若集中的数据存在明显的异质性，将采用随机效应模型对数据进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本资料 按检索条件共检索到751篇英文文献，其中3篇最终进入本次研究，Begg检验及漏斗图显示无发表偏倚(P=0.602)。共计纳入研究对象5 014例，其中采用ETV治疗2 327例(ETV 组)、采用LAM 治疗2 687 例(LAM 组)［6～8］。3篇文献均为病例对照研究，其中1篇LAM组与ETV组数据分别在不同时间发表于不同杂志(同一课题组)［7，9］;1 篇质量评分为 7 分［6］，其余 2 篇均为 3分［7，8］。1篇文献 ETV 组、LAM 组的基线特征差异无统计学意义［6］，另外 2 篇差异有统计学意义［7，8］。见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.2 HCC发生率 纳入的3篇文献存在轻度异质性(I2=50.5%，P=0.133)，因此选用随机效应模型进行分析。两种模型分析结果均显示ETV组HCC发生率均低于LAM组(固定效应模型:RR=0.547，95%CI:0.450～0.666，P=0.000;随机效应模型:RR=0.444，95%CI:0.210～0.937，P=0.033)。Lim等［6］研究中ETV组与LAM组的中位随访时间分别为3.1、8.7 年，HCC 发生率分别为7.6%(137/1 792)、13.1%(234/1 792)(RR=0.585，95%CI:0.479～0.715，P=0.000)。Papatheodoridis 等［7］研究中ETV组与LAM组的中位随访时间分别为3.3、4.7 年，HCC 发生率分别为 1.2%(4/321)、6.0%(49/818)(RR=0.208，95%CI:0.076～0.572，P=0.001)。Coffin等［8］研究中 ETV 组与 LAM 组的中位随访时间均为 3.2(1.9～4.6)年，HCC 发生率发生率分别为 0.5%(1/214)、6.5%(5/77)(RR=0.756，95%CI:0.090～6.376，P=0.007)。

3 讨论

LAM为第一代NAs，其问世以来，CHB的抗病毒治疗进入了新的阶段。与传统抗病毒药相比，NAs类药物突破了干扰素给药途径上的局限，减轻了抗病毒药物引起的不良反应，尤其是对肝硬化患者而言，摆脱了干扰素治疗容易进展为失代偿性肝硬化，不治疗炎症反应又进一步进展的两难境地。与LAM相比，ETV更以其高效抗病毒作用、低毒性及低耐药率迅速成为一线抗病毒药物。大量研究证实，抗病毒治疗能减缓HBV导致的肝损伤，显著降低HCC的发生风险［4］。但也有研究认为，抗病毒治疗无法降低HCC发生风险或作用不确切［11］。Singal等［4］发表于2013年的Meta分析显示，与未治疗组相比，抗病毒治疗组HCC发生率明显降低。研究进一步发现，NAs治疗对HCC发生风险的降低程度高于干扰素治疗组(78%vs.34%)。Lim等［6］的病例对照研究发现，不论在整体上还是在亚组上ETV组CHB患者的病死率均显著低于LAM组。本研究结果显示，ETV治疗对HCC发生的预防作用优于LAM。由于病毒负荷是引起肝硬化和HCC的主要因素，因此推测高效病毒抑制药物较低效病毒抑制剂在降低患者远期不良预后方面，包括HCC发生上可能更有优势［12］。

受限于入选文献的限制，本研究未进行亚组分析。Lim等［6］研究中CHB患者中肝硬化患者比例高达52.1%，随访期间HCC总发病率达10.3%;其余两篇［7，8］肝硬化患者比例为20%～40%，其 HCC总发生率分别为4.6%及2.1%;说明已发生肝硬化的CHB患者其抗病毒治疗的效果不及无肝硬化患者。由于Papatheodoridis等［7］纳入的研究对象全部为HBeAg阴性患者，而此类患者病毒应答比HBeAg阳性患者差，病毒清除率低，以致需终身抗病毒治疗，因此其HCC发生率也相对较高;提示病毒抑制效率低与HCC的发生密切相关。鉴于CHB的自然发展过程是一个HBV、肝细胞与宿主免疫系统相互作用的复杂的动态过程，因此应结合其他因素进行综合分析。此外，本Meta分析纳入文献量较少，因此漏斗图显示的发表偏倚并不可靠;由于受到伦理学限制，没有随机对照研究。因此，本研究的结果有待于更大样本量的队列研究进一步验证。

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