张豪杰 杨银桂 陈 然 孙忠全 钱伟庆 肖 立 盛 璐

（1复旦大学附属华东医院泌尿外科，上海200040；2大理学院附属医院外二科 大理671000）

Paget′s病又称湿疹样癌，生殖器Paget′s病是乳房外Paget′s病（extramammary Paget′s disease，EMPD）的一种［1］，多见于女性，阴茎累及较少发生，一般发生于60～70岁［2］。继发于膀胱尿路上皮癌的阴茎Paget′s病罕见。英文文献共有11例报道，国内尚无报道。现对复旦大学附属华东医院泌尿外科收治的1例Paget′s病患者报告总结如下。

临床资料 患者，男，65岁，因“全膀胱切除术后2年，龟头暗红色变半年”入院。患者2008年1月在我院诊断膀胱癌行电切，2010年7月因复发再次电切，病理示（膀胱颈部）非浸润性尿路上皮癌，高级别，伴原位癌，2010年8月因严重血尿行全膀胱切除＋回肠代膀胱术，术后3个月患者发现尿道滴血，行膀胱镜活检示高级别尿路上皮癌，于2011年6月行尿道切除术，术后病理示尿道近端切缘见高级别尿路上皮癌，远端未见癌，尿道中段黏膜粗糙处见原位癌。后行吉西他滨＋奥沙利铂化疗4次。患者2011年10月龟头出现暗红色改变，自尿道口渐向外发展，增至直径1 cm大小，边界清晰，无压痛，压之无褪色。后行尿道口红斑活检示高级别尿路上皮癌，Paget′s样累及黏膜鳞状上皮，后行阴茎切除术，示高级别尿路上皮癌，呈Paget′s病样累及鳞状上皮。随访至今，未见明显复发。

讨论 膀胱癌阴茎转移少见，而继发于膀胱尿路上皮癌的龟头Paget′s病极罕见。国外文献报道继发于膀胱尿路上皮癌的阴茎Paget′s病共有11例（表1），发病时年龄51～73岁，平均64．8岁，国内尚未见报道［3－8］。上述病例中，多数病例发生在尿路肿瘤诊断后，平均潜伏期为4．7年（0．4～12年），也有1例病例是在龟头Paget′s病被发现后再发现原发灶为膀胱，病理证实龟头Paget′s病为继发于膀胱尿路上皮癌的同期转移病变表现，因为这类患者无明显尿路症状，则更应引起临床重视，否则将遗漏原发癌灶。除1例为低级别尿路上皮癌，多数病例为高级别尿路上皮癌。病理学分期中5例PT4a分期并伴前列腺侵犯。其余3例至少为PT1，余下1例基底膜未侵犯PTa，另外1例为原位癌（PTis），最近的1例病理及分期不详。多数肿瘤侵袭性强，11例中5例同时伴有转移病灶，多数肿瘤进展较快，预后差，最短者在龟头病变发展后3个月死于转移性疾病。

继发性龟头Paget′s病实质上为尿路上皮癌的Paget′s病样浸润。临床特征上，继发性龟头Paget′s病与良恶性病损相似，包括湿疹或凯拉增生性红斑等，呈界限较清楚的红色斑片，大小不一，稍隆起，可伴糜烂或渗出，上覆鳞屑或结痂（图1）。显微镜下鉴别诊断要与阴茎原发性Paget′s病、浅表播散型黑色素瘤、类Paget′s病样表皮原位癌（鲍温病）和阴茎中空细胞病等鉴别。原发性阴茎Paget′s病组织学上与尿路上皮癌表皮播散不易鉴别，均表现为多形态的Paget′s细胞单个或以小巢状排列在上皮内增殖，主要位于上皮内基底层和基底旁层。研究证明原发性阴茎Paget′s病（原发性EMPD）不表达CK20，而尿路上皮癌细胞Paget′s病样浸润（继发性EMPD）呈细胞角蛋白20（CK20）阳性［9］。CK20通常表达于结肠腺癌细胞及其转移灶（如淋巴结，肝，肺和卵巢），上消化道和胰腺及胆管癌细胞有不同的表达活性，而在原发性肺腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌细胞中通常不表达。膀胱尿路上皮癌CK20表达常呈阳性，而前列腺癌和肾细胞癌CK20表达阴性［11－12］。该患者病理免疫组化 CK20（＋），符合继发性EMPD的特点（图2）。另一方面，巨囊性病液体蛋白－15（gross cystic disease fluid protein－15，GCDFP－15）也是鉴别原发性和继发性EMPD的一项有用的标志物。GCDFP－15最初被认为由顶泌腺和有顶泌腺分化功能的肿瘤特异性分泌，它在胃肠道黏膜、子宫内膜和尿路上皮中未被发现［13］，因此继发性EMPD通常不表达GCDFP－15，而原发性EMPD通常表达。有研究认为膀胱尿路上皮癌导致的继发性龟头EMPD通常通过2种方式转移，一种是通过尿道黏膜，另一种是通过逆行的淋巴管转移，因为在龟头真皮层深层扩张的淋巴管中找到了Paget′s细胞［10］。本例患者其淋巴管中未找到Paget′s细胞，故更可能是通过尿道黏膜转移。治疗上应对龟头病变首先病理活检明确诊断，再首选手术治疗，切除整个尿道甚至阴茎。该例患者在化疗后仍然出现继发于膀胱尿路上皮癌的龟头Paget′s病，结合当时患者第2次手术切缘阳性，说明术中应该采取扩大性切除，再辅以化疗，而非直接化疗，应当吸取教训。

表1 已发表的继发于膀胱移行上皮癌的龟头Paget′s病病例临床资料汇总Tab 1 Clinicopathologcal data of published cases of Paget′s disease of the glans secondary to bladder transitional cell carcinoma

图1 继发于膀胱移行上皮癌的龟头Paget′s病临床表现Fig 1 Clinical appearance of Paget′s disease of the glans secondary to bladder transitional cell carcinoma

图2 继发于膀胱移行上皮癌的龟头Paget′s病病理图像Fig 2 Pathological appearance of Paget′s disease of the glans secondary to bladder transitional cell carcinoma

总之，上述病例表明病理组织病理学诊断对于确诊龟头病变的重要性，提示对于有膀胱癌病史的患者，当发现龟头红斑时需考虑是否继发性转移性病变，需引起重视，也提示膀胱术后尿道复发患者行尿道切除时切缘的重要性，如果阳性需要行扩大手术，而不能仅仅化疗。此外，对于全膀胱术后尿道复发的患者行尿道切除时若将尿道外口一并切除可能更为恰当。

［1］ Helwig EB，Graham JH．Anogenital（extramammary）Paget′s disease．A clinicopathological study［J］．Cancer，1963，16：387－403．

［2］ Ro JY，Amin MB，Ayala AG．Penis and scrotum［M］．St．Louis：Mosby，1997：713．

［3］ Gowing NF．Urethral carcinoma associated with cancer of the bladder［J］．Br J Urol，1960，32：428－429．

［4］ Turner AG．Pagetoid lesions associated with carcinoma of the bladder［J］．J Urol，1980，123（1）：124－126．

［5］ Metcalf JS，Lee RE，Maize JC．Epidermothropic urothelial carcinoma involving the glans penis［J］．Arch Dermatol，1985，121（4）：532－534．

［6］ Powell FC，Bjornssen J，Doyle JA，et al．Genital Paget′s disease and urinary tract malignancy［J］．J Am Acad Dermatol，1985，13（1）：84－90．

［7］ Tomaszewski JE，Korat OC，LiVolsi VA，et al．Paget′s disease of the urethral meatus following transitional cell carcinoma of the bladder［J］．J Urol，1986，135（2）：368－370．

［8］ Smith DJ，Hamdy FC，Evans JWH，et al．Paget′s disease of the glans penis：an unusual urological malignancy［J］．Eur Urol，1994，25（4）：316－319．

［9］ Salamanca J，Benito A，García－Pen～alver C，et al．Paget′s disease of the glans penis secondary to transitional cell carcinoma of the bladder：a report of two cases and review of the literature［J］．J Cutan Pathol，2004，31（4）：341－345．

［10］ Kiyohara T，Ito K．Epidermotropic secondary extramammary Paget′s disease of the glans penis from retrograde lymphatic dissemination by transitional cell carcinoma of the bladder［J］．J Dermatol，2013，40（3）：214－215．

［11］ Ohnishi T，Watanable S．The use of cytokeratins 7 and 20 in the diagnosis of primary and secondary extramammary Paget′s disease［J］．Br J Dermatol，2000，142（2）：243－247．

［12］ Miettinen M．Keratin20：Immunohistochemical marker for gastrointestinal，urothelial，and Merkel cell carcinomas［J］．Mod Pathol，1995，8（4）：384–388．

［13］ Goldblum JR，Hart WR．Vulvar Paget′s disease：A clinicopathologic and immunohistochemical study of 19 cases［J］．Am J Surg Pathol，1997，21（10）：1178–1187．