郑 娟（综述） 周 梁（审校）

（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院头颈外科 上海 200031）

hOX转录反义RNA与EZh2分子在肿瘤中的研究进展

郑 娟（综述） 周 梁△（审校）

（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院头颈外科 上海 200031）

长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）通过影响表观遗传修饰在多种肿瘤的发生发展中起到重要作用，HOX转录反义RNA（HOXtranscriptantisenseRNA，HOTAIR）是其中研究较为深入的一种，其在多种肿瘤中的作用已明确。很多lncRNA包括HOTAIR可与多梳蛋白抑制复合物2（polycombrepresscomplex 2，PRC2）结合，组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2是PRC2中起催化作用的关键亚基，其介导的组蛋白H3甲基化作用与多种肿瘤的发生发展密切相关，同时HOTAIR与EZH2的相互作用关系已在多种肿瘤中被研究证实。本文对HOTAIR及EZH2在不同肿瘤中的作用及二者的相互关系进行综述，并探索二者在肿瘤中的研究应用前景。

HOX转录反义RNA； EZH2； 肿瘤

【Abstraet】 ThelongnoncodingRNA（lncRNA）playsanimportantroleintheoccurrenceand developmentofmultipletumorsthroughregulatingtheepigeneticmodification.HOXtranscript antisenseRNA（HOTAIR），oneofthemostdeeplystudiedlncRNAs，wasprovedtohaveclearimpact invarioustumors.ManylncRNAsincludingHOTAIRcouldcombinewiththepolycombrepress complex2（PRC2），whilethehistonelysineN-methyltransferaseEZH2wasthekeysubunitofPRC2 initscatalyticaction.ThemethylationofhistoneH3mediatedbyEZH2wasassociatedwiththe occurrenceanddevelopmentofmultipletumors，meanwhiletheinteractionbetweenHOTAIRand EZH2wasalsobeenconfirmedinmanytumors.ThisarticlesummarizedthefuctionofHOTAIRand EZH2indifferenttumorsandtheinteractionbetweenthem，furthermoretoexploretheresearchand applicationvalueofthesetwofactors.

【Kcywords】 HOXtranscriptantisenseRNA； EZH2； tumor

尽管人类基因组中有超过90％的基因会发生转录，但仅有约15％发生稳定转录，其中编码蛋白质的基因仅占1％～2％。非编码RNA是一类不编码蛋白质但具有特定功能的RNA，根据长度不同分为：短链非编码RNA（包括siRNA、miRNA、piRNA）和长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA，＞200 bp）。目前对于lnc RNA的研究较少，最初认为lnc RNA是基因组转录的“噪音”，随着研究的深入其生物学特性逐渐被揭示：lnc RNA具有较为保守的二级结构、剪切形式及亚细胞定位，其保守性和特异性表明其具有特定的生物学功能，后续研究表明lnc RNA具有干扰基因转录、诱导染色质重塑、与蛋白结合影响其活性及其在靶基因上的定位等功能，从而在表观遗传调控中发挥重要作用。表观遗传调控的一个重要方式是组蛋白及DNA的化学修饰，组蛋白修饰酶是这一调控过程中的关键分子，不仅参与基因组的转录、转录后修饰，DNA复制、修复等，而且与非编码RNA存在广泛的相互作用关系。

HOX转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）是一种基因间lncRNA，具有反式转录调控作用，可参与HOXD基因及其他染色体上某些特定基因的沉默。HOTAIR于2007年首次以“可调节HOX基因的lncRNA”被报道［1-2］，近年来研究表明其与多种肿瘤的发生发展密切相关，尤其是在肿瘤的转移和预后方面。zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）属于多梳家族成员，主要通过对组蛋白H3 的27号赖氨酸（H3K27）三甲基化发挥基因沉默作用，与该家族其他成员结合形成多梳蛋白抑制复合物2（polycomb repress complex 2，PRC2），该复合物参与细胞世代间基因转录抑制状态的维持。目前发现的lnc RNA转录本中约20％与PRC2结合发挥作用［3］，但随着高通量测序技术的应用，大量新的lncRNA及其功能被发现，该比例会变小。近年来的多项研究表明HOTAIR与EZH2在肿瘤发生发展中存在相互作用［4-9］，本文将对二者在肿瘤中的作用及其相互作用的研究进展进行综述，并探索二者在肿瘤中的研究前景。

h OTAIR的生物学特性2007年Rinn等［1］以及Woo等［2］发现了一种可以调节HOX基因的lncRNA——HOTAIR，长度为2158 bp，由12q13. 13 HOXC基因座转录而来。不同于短片段RNA的种族间高度同源性，lncRNA缺乏进化上的保守性，人类HOTAIR与鼠科动物HOTAIR仅有58％的序列一致，哺乳动物HOTAIR的序列及结构具有明显的进化特征，相较于附近的HOX基因进化更加迅速［10］。

h OTAIR在肿瘤中异常表达及其临床意义作为研究较为深入的一种lnc RNA，HOTAIR首先被发现在乳腺癌中异常表达［4］，随后又被发现在肺癌、消化系统肿瘤（肝癌、结直肠癌、胃食管癌、胰腺癌）、头颈部肿瘤、神经系统肿瘤等多种肿瘤中异常表达，与肿瘤的发生发展及预后息息相关。研究表明，HOTAIR在多种恶性肿瘤中表达水平高于癌旁正常组织，转移癌中尤其明显，结合临床病理特征分析，HOTAIR过表达与肿瘤分化、临床分期、转移、生存率等密切相关，尤其是在肿瘤的转移与预后方面。

乳腺癌 Gupta等［4］首次阐述了HOTAIR与人类疾病之间的联系，通过原位杂交的方法检测了乳腺癌及正常对照组织中HOX基因座上不同lncRNA的表达，发现多种lnc RNA在乳腺癌的进展过程中出现系统性异常表达，其中 HOTAIR高表达与乳腺癌的不良预后关系密切，HOTAIR在乳腺癌组织与正常对照组织中的表达相差数百倍，甚至近2000倍。上调HOTAIR表达可以增强肿瘤细胞的侵袭转移能力，但这种调节依赖于PRC2，HOTAIR表达增强使PRC2在全基因组范围内重定位，其占位模式更接近于胚胎纤维母细胞中的占位模式，进而影响PRC2对新的靶基因组蛋白的甲基化作用，最终导致特定基因表达异常。相反，下调HOTAIR表达则可抑制肿瘤的侵袭，对于PRC2活性强的细胞效果尤其明显。

利用4％甲醛水溶液固定石蜡包埋组织行原位杂交及免疫组化，再次证明HOTAIR与EZH2在乳腺癌中高表达，且两者表达呈正相关，转移癌中差异更加明显。该研究还将HOTAIR及EZH2表达情况与临床病理特征结合，分析发现HOTAIR高表达与雌激素受体（estrogen recepter，ER）及孕激素受体（progestrone recepter，PR）阳性相关，而EZH2高表达则与ER及PR阴性相关，虽然该结果与二者表达正相关矛盾，但二者的共表达提示患者预后更差［11］。

综上所述，HOTAIR的异常高表达与乳腺癌发生发展密切相关，尤其在肿瘤的转移及预后方面，可作为乳腺癌转移的独立预测因子，其功能的发挥依赖于PRC2。

肺癌 Nakagawa等［12］检测了77例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中HOTAIR的表达情况，发现肿瘤组织中HOTAIR的表达水平明显高于正常肺组织，转移癌中差异更加明显。HOTAIR高表达与肿瘤晚期淋巴结转移、淋巴-血管侵犯以及较短无病生存期相关，这表明HOTAIR高表达可促进NSCLC的恶性侵袭性生物学行为。HOTAIR影响NSCLC的发生发展，而NSCLC的发生也可对HOTAIR的表达产生影响。研究者利用三维器官型培养模型发现肺腺癌微环境中高表达的Ⅰ型胶原可以上调肿瘤中HOTAIR的表达，并且可以活化由HOTAIR启动子调控的1个报告基因，提示肿瘤微环境与lncRNA之间存在着某种联系，这也为研究lncRNA与肿瘤的关系提供了一种新的思路［13］。HOTAIR不仅与肺癌的发生、转移相关，还可通过下调p21WAF1/CIP1表达在肺腺癌的顺铂耐药性中起到一定作用，上调HOTAIR表达后可使肺腺癌细胞系A549和SPC-A1对顺铂的敏感性降低［14］。

消化系统恶性肿瘤 HOTAIR在肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［15-18］、胰腺癌［19］、胃食管癌［20-23］、结直肠癌（colorectal cancer，CRC）［6］的肿瘤组织中均呈现高表达状态。

高表达HOTAIR的HCC患者肝脏切除术后具有更高的肿瘤复发风险及淋巴结转移风险，可能与HOTAIR参与调节与肿瘤移行、转移相关的基质金属蛋白酶-9及血管内皮生长因子有关［15］，也有研究提出HOTAIR通过下调RNA结合基序蛋白38增强肿瘤的侵袭转移能力［18］。HOTAIR是HCC复发的独立预后生物标志，它不仅可以增强HCC的侵袭转移能力，还可影响HCC对于化疗药物顺铂和阿霉素的敏感性［16］。Kim等［19］发现HOTAIR在胰腺癌中高表达，干扰其表达可以抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期、诱导凋亡，异体移植动物实验也证实了这一结论。研究表明HOTAIR在胃癌中高表达，与胃癌的发生、转移密切相关，与差异调节蛋白PCBP1表达呈负相关，二者存在相互作用［20］。曹巍 等［21］通 过全 基 因组 筛选 发 现HOTAIR在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中高表达；HOTAIR可作为ESCC进展转移的独立预后因素，高表达HOTAIR者5年生存率较低［22］；有研究指出HOTAIR可能通过下调WIF-1因子活化Wnt/β-actin信号通路影响ESCC的侵袭转移［23］。研究发现HOTAIR在CRC中高表达，且其高表达状态与肿瘤的转移及不良预后相关［6］。

头颈部恶性肿瘤 Nie等［24］通过原位杂交技术检测了HOTAIR在鼻咽癌组织中的表达量，发现HOTAIR在肿瘤中高表达，高表达HOTAIR的肿瘤患者预后较低表达者差。同样，HOTAIR高表达于喉鳞状细胞癌，其高表达与肿瘤的病理分级及临床分期密切相关，下调HOTAIR表达可减弱喉癌细胞系Hep-2的侵袭能力，同时可诱导细胞凋亡，体内实验也验证了这一结论［25］。另有研究证实化疗药物顺铂、紫杉醇可以调节喉癌细胞系Hep-2、AMC-HN8中HOTAIR的表达水平［26］。研究表明HOTAIR在口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）中呈现高表达，且其高表达与肿瘤的临床分期、病理分级及不良预后成正相关，调节HOTAIR表达水平可影响肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭能力，并诱导细胞凋亡［27］。

其他肿瘤 Wu等［28］研究发现下调肾癌细胞系A-498、OS-RC-2的HOTAIR表达可以将肾癌细胞阻滞于G0/G1期，从而影响细胞增殖，同时影响肿瘤细胞的侵袭能力，而这些调节作用与EZH2及H3K27me3密切相关［28］。研究发现HOTAIR在卵巢癌、胶质母细胞瘤中高表达，与肿瘤转移及不良预后相关［29-30］。

EZh2的生物学特性EZH2由人类7q35染色体上果蝇EZH 2基因所编码，该基因含有20个外显子和19个内含子，cDNA长度为2.7 kb，编码613个氨基酸的开放阅读框，其C端有1个高度保守的SET结构域［由Su（var）3-9、Enhancer of zeste、Trithorax等3种蛋白共同结构域命名］，该结构域可使核小体组蛋白3的第27位赖氨酸三甲基化（H3K27m3），从而介导转录抑制，H3K27me3是维持染色质凝聚的一种重要修饰。EZH2与SUZ12 和EED共同组成PRC2，是PRC2中的催化亚基，参与多种生命活动的调节，如DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白去乙酰化、干扰DNA修复、参与细胞周期调节等。

EZh2在肿瘤中的异常表达及临床意义EZH2因其甲基转移酶活性，在人类表观遗传调控中占据重要地位，参与多种疾病的发生发展，包括多种恶性肿瘤。EZH2在肿瘤中的研究首先开展于血液系统肿瘤，其后大量研究报道EZH2在前列腺癌、乳腺癌、消化系统恶性肿瘤、头颈部恶性肿瘤等的发生发展中发挥重要作用。

血液系统恶性肿瘤 正常情况下EZH2与另一多梳蛋白家族成员B细胞特异的莫洛尼白血病毒插入位点1（B cell-specific molnoney leukemogenic virus insertion site 1，BMI-1）在B淋巴细胞发育的不同阶段相继表达，细胞分裂期表达EZH2，静止期则表达BMI-1，两者在正常淋巴组织B细胞的增殖和分化中发挥作用。BMI-1异常与多种疾病相关，研究发现EZH2与BMI-1共表达于B细胞非霍奇金淋巴瘤，共表达程度与肿瘤的恶性程度相关［31］。除淋巴瘤外，EZH2被检测到在多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合征等疾病中异常表达［32-33］，但不同于淋巴瘤中的高表达，在骨髓恶性肿瘤中EZH2呈缺失或失活突变，导致H3K27甲基化程度降低而使癌基因异常表达，最终导致肿瘤的发生。

前列腺癌 DNA甲基化是前列腺癌中常见的表观遗传修饰，超过50％的基因呈现高甲基化状态，因此与表观遗传修饰相关的EZH2、BMI-1等成为研究对象。van Leenders等［34］研究发现多梳蛋白家族成员EZH2、BMI-1及RING1在前列腺癌中高表达，在转移性前列腺癌中尤其明显，EZH2对于前列腺特异性抗原PSA的复现具有预测意义。

乳腺癌 EZH2在正常静息状态的乳腺上皮细胞中不表达，而在乳腺导管原位癌和浸润性乳腺癌中表达明显增加，研究报道EZH2高表达通过下调DNA修复相关蛋白Rad51同源基因表达而干扰DNA损伤修复，导致肿瘤发生［35］。Chisholm等［11］检测了乳腺癌及转移癌中EZH2的表达，并将结果与临床病例资料结合，分析发现EZH2高表达者ER及PR呈阴性，这与EZH2能够与ER抑制剂协同作用降低ER转录活性促进肿瘤发生相一致，同时高表达EZH2与乳腺癌不良预后相关。

消化系统恶性肿瘤 在HCC、胃癌、CRC组织中均发现EZH2高表达。HCC中EZH2高表达与肿瘤低分化程度相关，不同于前列腺癌和乳腺癌，EZH2与HCC的临床预后无明显关系［36］。Lee等［37］应用免疫组化技术研究了多梳蛋白家族成员EZH2和BMI-1在178例胃癌中的表达情况，发现二者均高表达于胃癌组织，但胃癌中低表达EZH2患者生存期更短、肿瘤致死率更高。Guo等［38］对亚洲地区共872例胃癌患者中EZH2表达水平的研究资料进行了Meta分析，大量数据显示EZH2在胃癌肿瘤组织中的表达明显高于癌旁正常组织，其高表达与肿瘤的TNM分期、淋巴结转移均有密切关系。CRC中EZH2高表达，H3K27me3水平升高，与胃癌患者相同，高表达EZH2的CRC患者预后更好［39］。但有研究表明抑制EZH2表达可以抑制CRC细胞系SW620的增殖、促进凋亡及阻滞细胞周期于G0/G1［40］，又提示EZH2高表达具有促进肿瘤进展的作用。这一矛盾现象可能是由于样本量偏小及体内外差异造成的，需要进一步深入研究。

头颈部恶性肿瘤 EZH2可促进OSCC细胞增殖，其表达水平与OSCC的临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移及不良预后正相关。Alajez等［41］研究发现EZH2在复发鼻咽癌中显著高表达，其表达又受到miR-26a、miR-101及miR-98的调节。利用多种头颈部鳞状细胞癌细胞系（包括舌鳞癌细胞系Cal27、SCC9、SCC15和咽鳞癌细胞系FaDU）进行体内外实验证实EZH2在头颈部鳞状细胞癌细胞系中高表达，干扰EZH2表达可以降低分化相关基因的表达［42］。由此可以看出 EZH2介导H3K27me3可影响头颈部恶性肿瘤的发生、发展及预后。

膀胱癌 有研究报道膀胱癌中EZH2表达高于正常膀胱黏膜，其调节作用可能与转录因子E2F3有关，上调E2F3的表达可以调控EZH2表达，进而导致肿瘤发生［43］。

h OTAIR与EZh2之间的相互作用目前对多种肿瘤的研究均提示HOTAIR介导的肿瘤发生、发展呈现EZH2依赖性，而EZH2作为甲基转移酶，通过甲基化作用也可影响HOTAIR的表达。

HOTAIR通过EZH2对下游靶基因表达调控的影响及作用 HOTAIR可以影响PRC2在全基因组范围内的作用靶点及其在染色体上的占位模式［4］，起到“细胞邮编”的作用。Chu等［44］指出HOTAIR在基因组中的分布呈尖峰局点状，其周围则由PRC2形成广泛的多梳蛋白结构，而PRC2是通过EZH2亚基与HOTAIR结合而被招募至靶基因，进而发挥基因沉默作用。体外实验证实EZH2能够与HOTAIR的RNA探针结合，Tsai等［5］发现HOTAIR 5＇端的1个300 mer的结构对于其与EZH2的相互作用至关重要，进一步的研究将范围缩小至1段长为89 mer的结构域。

早在2007年HOTAIR发现之初就被指出其通过与EZH2结合抑制HOXD基因表达［1］，乳腺癌的相关研究也指出HOTAIR可以调节EZH2重定位至多个靶基因，进而抑制相关基因的表达，包括与肿瘤转移相关的ABL2、SNAIL基因等［4］。Kogo等［6］对CRC的研究发现，HOTAIR通过PRC2介导调节CDH1（E-cadherin）的表达，在肿瘤间质转化过程中起到重要作用，但并未指明其具体调节过程。Wu等［27］指出在OSCC中下调HOTAIR表达，可以降低EZH2与E-cadherin启动子区的结合以及H3K27me3的作用，从而影响E-cadherin的表达，这表明HOTAIR介导EZH2作用，参与OSCC的上皮间质转化过程。对于肾癌细胞系的研究发现，下调HOTAIR表达还可以影响内源性EZH2的表达水平，这种量化调节的具体分子机制及其对下游靶基因表达的影响目前尚不清楚，需要进一步研究探索［28］。

EZH2对两者相互作用及HOTAIR表达调控的影响 EZH2 T345位点的磷酸化可以上调其与HOTAIR结合的亲和力，这一作用受到细胞周期依赖性蛋白激酶1的调节［9］，可能影响其与靶基因的结合作用，进而影响对靶基因的抑制效应。作为甲基转移酶，EZH2在胚胎干细胞中介导H3K27me3 对HOTAIR表达的抑制作用［8］。但目前对于参与二者调节的相关分子及机制尚不清楚，二者之间是否存在其他交互作用也未明确。

结语LncRNA HOTAIR及表观遗传因子EZH2在人类多种肿瘤的发生发展中起到促进及调节作用，二者在多种肿瘤中均异常高表达，部分肿瘤中二者表达呈正相关，其表达水平与肿瘤的转移及预后关系密切。但对于lncRNA的研究目前仍处于初级阶段，对其生物学功能的了解有限，HOTAIR除了可与EZH2结合外，还可与另外一种甲基化酶LSD1相互作用［5］，而EZH2对于肿瘤的影响存在异质性，不同的肿瘤中EZH2的高表达对其预后的影响不同，同时HOTAIR与EZH2相互作用的具体分子机制及二者对于肿瘤发生发展的调节机制及信号通路仍未明确，需要进行更加深入的探索研究。

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ThcrcscarehprogrcssofhOXtranseriptantiscnscRNA andprotcinEZh2intumors

ZHENGJuan，ZHOULiang△
（DepartmentofHeadandNeckSurgery，EyeandENTHospital，FudanUniversity，Shanghai200031，China）

R730.22

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.06.019

2015-04-13；编辑：段佳）

*ThisworkwassupportcdbythcSeicnecandTcehnologyCommissionofShanghaiMunieipality，China（12JC1402100）.