占彩霞，李贵南（通信作者），周　勇，胡月圆，李　军

（湖南省儿童医院 新生儿科，湖南长沙410006）

迁延性黄疸与UGT1A1基因突变的研究分析

占彩霞，李贵南（通信作者），周勇，胡月圆，李军

（湖南省儿童医院 新生儿科，湖南长沙410006）

目的：了解迁延性黄疸与胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）基因的关系。方法：以2015年4月～8月入院黄疸原因不明且迁延不退患儿纳入研究对象，收集临床资料，采用PCR扩增检测UGT1A1基因。结果：共有8例患儿接受UTG1A1基因检测，有6例存在基因突变，分别为Gly71Arg突变2例，Pro364Leu突变3例，1例同时存在TATA启动盒的TA插入与Pro229Gln突变，阳性率为75%。结论：迁延性黄疸患儿UGT1A1基因突变率高，建议尽可能完善UGT1A1基因检测。

迁延性黄疸；新生儿；UGT1A1

黄疸是新生儿最常见的临床症状，高胆红素血症是新生儿住院的主要疾病，其病因十分复杂。经临床常规检查后，仍有50%左右的患儿无法明确病因，大部分患儿经蓝光治疗、白蛋白等治疗黄疸逐渐消退，但仍有少部分患者经多次蓝光治疗黄疸迁延不退。已有研究证实，胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UTG1A1）基因突变与新生儿高胆红素血症密切相关［1］，而该基因的突变位点有明显的地区和人种差异［2-3］。为了解迁延性黄疸与UGT1A1基因突变的关系，对2015年4月～2015年8月黄疸迁延不退患儿的血标本，进行UGT1A1基因测序，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料：以2015年4月～8月新生儿黄疸收治入院，排除败血症及其他全身感染、新生儿溶血病、G6PD酶缺乏症、甲状腺功能低下、头皮血肿、肝胆疾病及先天性遗传代谢疾病等诊断，黄疸原因不明且迁延不退患儿纳入研究对象，共有22例患儿符合条件，其中8例患儿接受UTG1A1基因检测，其他14例患儿因各种原因未完成该项检查被排除。

1.2方法

1.2.1资料收集：收集患儿的一般情况、临床表现、治疗情况、BAEP及头部MRI、随访情况，具体见表1。

1.2.2实验方法：采取患儿外周静脉血，提取DNA后，用ABI 9700 PCR扩增仪进行扩增，再用ABI 3500xL基因分析仪测序，结果用Mutation Surveyor软件进行测序结果比对分析后出具基因分析报告（由武汉康圣达医学检验中心完成）。

1.2.3治疗及随访：根据患儿临床症状及实际病情，予以蓝光光疗、白蛋白结合游离胆红素，苯巴比妥酶诱导治疗，出院后定期随访黄疸消退情况。

2　结果

2.1一般情况：共有8例患儿纳入研究，女5例，男3例，均系单胎，出生胎龄37～40周，出生体质量2900～3950g，5例经阴道分娩，3例剖宫产。

2.2基因结果：8名患儿均在日龄14d后行UTG1A1基因检测，结果显示有6例存在基因突变，分别为Gly71Arg（211G→ A）纯合突变2例，Pro364Leu（1091C→T）突变3例，其中2例纯合突变，1例杂合突变，1例同时存在TATA启动盒的TA插入与Pro229Gln（686C→A），阳性率为75%，2例基因结果正常。

2.3治疗及随访情况：8例患儿胆红素均达到高胆红素血症诊断标准，重度高胆红素血症3例，其中1例换血治疗且头部MRI提示苍白球异常信号，8例BAEP均无异常。8例患儿均苯巴比妥酶诱导治疗，黄疸逐渐消退，随访2～4个月，黄疸均消退且无反复。

3　讨论

正常情况下，未结合的胆红素进入新生儿肝细胞后会受到UGT1A1作用，与葡萄糖醛酸相结合成为水溶性胆红素葡萄糖醛酸，但当UGT1A1基因发生突变后，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的结构变化导致活性降低甚至功能缺失，致使胆红素结合不够，含量异常增多，从而导致胆红素代谢障碍而发生先天性非溶血性高胆红素血症，包括Crigler-Najjar综合征Ⅰ型和Ⅱ型（CN-Ⅰ，CN-Ⅱ）、Gilbert综合征（GS）。研究表明，亚洲人多为编码区突变，其中最常见为Gly71Arg突变，而白种人多发生TA插入型突变。

中日韩亚洲黄种人以编码区核苷酸的211位G→A点突变最为多见，由于该位点的突变，导致相应编码的Gly变成了Arg，使UGT1A1活性下降，与新生儿高胆红素血症密切相关［4］。本研究显示，有2例Gly71Arg纯合突变，突变率为25%，与文献报道一致。本研究8例患儿中即存在1例TA插入型突变，但昆明地区高胆红素血症患儿与TA插入变异无关［5］，提示人类基因变异可能与地区、环境及人种密切相关，具体机制有待深入研究.3例患儿存在Pro364Leu突变，达37.5%，其中2例杂合突变，1例纯合突变，该突变位点国内外文献报道均较少，提示Pro364Leu突变可能为与新生儿高胆红素血症相关的热突变位点，有待进一步大样本研究且与正常新生儿对照研究证实。

2例患儿UTG1A1基因无异常予以苯巴比妥治疗后黄疸消退，不排除其他基因如UGT1A3存在突变可能，因经济因素等暂未开展其他基因型检测。

目前本研究进行时间较短，虽然随访患儿黄疸均消退，未存在黄疸反复，建议需密切观察黄疸情况，定期随访。

表1　迁延性黄疸患儿临床资料

［1］Zibi Y，Kaichang Zh，Li W，et al.Association of Neonatal Hyperbilirubinemia with UGT1A1 Gene Polymorphisms：A Meta-Analysis［J］. Med Sci Monit，2015，21：3104-3114.

［2］Rabaoglu MO，Yigit S，Aynacioglu AS，et al.Neonatal jaundice and bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene polymorphism in Turkish patient［J］.Basoc Clin Pharmucol Toxicol，2006，98（4）：377-380.

［3］Farheen S，Sengupta S，Santra A，et al.Gilbert's syndrome：High frequency of the（TA）7TAA allele in india and its ineraction with a novel CAT insertion in promoter of the gene for bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 gene［J］.World J Gastroenterol，2006，12（14）：2269-2275.

［4］钟丹妮，刘悠南.广西新生儿胆红素·尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因Gly7l Arg突变的研究［J］.中华儿科杂志，2002，40（10）：579-581.

［5］刘玲，芮丹云，蒋榆辉，等.UGT1A1基因多态性与昆明地区重症新生儿黄疸的遗传关联性研究［J］.昆明医科大学学报，2012，33（12）：52-54.

R722.17

A

1002-2376（2015）12-0026-02

湖南省卫计委：C2014-26

2015-11-08